EPAS1 - EPAS1
Białko 1 zawierające domenę śródbłonka PAS ( EPAS1 , znane również jako czynnik indukowany niedotlenieniem 2alfa (HIF-2alfa)) jest białkiem kodowanym przez gen EPAS1 u ssaków. Jest to rodzaj czynnika indukowanego hipoksją , grupy czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w fizjologiczną odpowiedź na stężenie tlenu. Gen jest aktywny w warunkach niedotlenienia . Jest również ważny w rozwoju serca i utrzymaniu równowagi katecholaminowej niezbędnej do ochrony serca. Mutacja często prowadzi do guzów neuroendokrynnych.
Jednak kilka scharakteryzowane allele z EPAS1 przyczynić się do adaptacji na dużych wysokościach w ludziach . Jeden z takich alleli, który został odziedziczony po archaicznych homininach Denisova , jest znany z tego, że nadaje niektórym osobom zwiększoną wydajność sportową i dlatego jest określany mianem „genu super sportowca”.
Funkcjonować
Gen EPAS1 koduje jedną podjednostkę czynnika transkrypcyjnego zaangażowanego w indukcję genów regulowanych przez tlen i który jest indukowany wraz ze spadkiem stężenia tlenu (niedotlenienie). Białko zawiera podstawową domenę dimeryzacji białka helisa-pętla-helisa, a także domenę znajdującą się w białkach transdukcji sygnału, które reagują na poziomy tlenu. EPAS1 bierze udział w rozwoju embrionalnego serca i ulega ekspresji w komórkach śródbłonka wyścielających ściany naczyń krwionośnych w pępowinie .
EPAS1 jest również niezbędny do utrzymania homeostazy katecholamin i ochrony przed niewydolnością serca we wczesnym okresie rozwoju embrionalnego. Katecholaminy regulowane przez EPAS1 obejmują epinefrynę i norepinefrynę . Niezwykle ważne jest, aby produkcja katecholamin pozostawała w warunkach homeostatycznych , tak aby zarówno delikatne serce płodu, jak i serce dorosłego nie przemęczały się i nie powodowały niewydolności serca. Produkcja katecholamin w zarodku jest związana z kontrolą pojemności minutowej serca poprzez zwiększenie częstości akcji serca płodu.
Allele
Wysoki odsetek Tybetańczyków nosi allel EPAS1, który poprawia transport tlenu. Korzystny allel znajduje się również w wymarłym genomie Denisovana , co sugeruje, że powstał w nich i wszedł do współczesnej populacji ludzkiej poprzez hybrydyzację .
Wilk Himalayan a Mastif tybetański odziedziczyły allel wysokości adaptacyjne genu z krzyżowania z populacji duchów nieznanego wilk-jak canid. Wiadomo, że allel EPAS1 nadaje przewagę adaptacyjną zwierzętom żyjącym na dużych wysokościach.
Znaczenie kliniczne
Mutacje w genie EPAS1 są związane z wczesnym wystąpieniem guzów neuroendokrynnych, takich jak przyzwojaki, somatostatinoma i/lub guzy chromochłonne . Mutacje są zwykle somatycznymi mutacjami zmiany sensu, które lokalizują się w pierwotnym miejscu hydroksylacji HIF-2α, co zakłóca mechanizm hydroksylacji/degradacji białka i prowadzi do stabilizacji białka i sygnalizacji pseudohipoksycznej. Ponadto te guzy neuroendokrynne uwalniają erytropoetynę (EPO) do krwi krążącej i prowadzą do czerwienicy.
Mutacje w tym genie są związane z erytrocytozą rodzinnego typu 4, nadciśnieniem płucnym i przewlekłą chorobą górską. Istnieją również dowody na to, że niektóre warianty tego genu zapewniają ochronę ludziom żyjącym na dużych wysokościach, np. w Tybecie. Efekt ten jest najgłębszy wśród Tybetańczyków żyjących w Himalajach na wysokości około 4000 metrów nad poziomem morza, których środowisko jest nie do zniesienia dla innych populacji ludzkich ze względu na 40% mniej tlenu atmosferycznego.
Opublikowane w 2010 roku przez UCLA w Berkeley badanie zidentyfikowało ponad 30 czynników genetycznych, które sprawiają, że ciała Tybetańczyków są odpowiednie do przebywania na dużych wysokościach, w tym EPAS1. Tybetańczycy nie cierpią na problemy zdrowotne związane z chorobą wysokościową , ale zamiast tego produkują niski poziom barwnika krwi ( hemoglobiny ) wystarczający do mniejszej ilości tlenu, bardziej rozbudowane naczynia krwionośne, mają niższą śmiertelność niemowląt i są ciężsi po urodzeniu.
EPAS1 jest przydatny na dużych wysokościach jako krótkoterminowa reakcja adaptacyjna. Jednak EPAS1 może również powodować nadmierną produkcję czerwonych krwinek, co prowadzi do przewlekłej choroby górskiej, która może prowadzić do śmierci i zahamowania zdolności rozrodczych. Niektóre mutacje, które zwiększają jego ekspresję, wiążą się ze zwiększonym nadciśnieniem i udarem na niskich wysokościach, z objawami podobnymi do choroby górskiej. Populacje żyjące na stałe na dużych wysokościach doświadczają selekcji na EPAS1 pod kątem mutacji, które zmniejszają negatywne konsekwencje dla sprawności wynikające z nadmiernej produkcji czerwonych krwinek.
Interakcje
Wykazano, że EPAS1 oddziałuje z translokatorem jądrowym receptora węglowodorów arylowych i ARNTL .
Bibliografia
Dalsza lektura
- Brahimi-Horn MC, Pouysségur J (2005). „Czynnik indukowany niedotlenieniem i progresja guza wzdłuż szlaku angiogenicznego”. Międzynarodowy Przegląd Cytologii . 242 : 157–213. doi : 10.1016/S0074-7696(04)42004-X . Numer ISBN 9780123646460. PMID 15598469 .
- Haase VH (sierpień 2006). „Czynniki indukowane niedotlenieniem w nerkach” . Amerykański Czasopismo Fizjologii. Fizjologia nerek . 291 (2): F271-81. doi : 10.1152/ajprenal.00071.2006 . PMC 4232221 . PMID 16554418 .
- Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (kwiecień 1996). „Metoda „podwójnego adaptera” poprawiająca konstrukcję biblioteki strzelb”. Biochemia analityczna . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
- Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (kwiecień 1997). „Sekwencjonowanie cDNA konkatenacji na dużą skalę” . Badania genomu . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
- Ema M, Taya S, Yokotani N, Sogawa K, Matsuda Y, Fujii-Kuriyama Y (kwiecień 1997). „Nowy czynnik bHLH-PAS o bliskim podobieństwie sekwencji do indukowanego hipoksją czynnika 1alfa reguluje ekspresję VEGF i jest potencjalnie zaangażowany w rozwój płuc i naczyń” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 94 (9): 4273-8. doi : 10.1073/pnas.94.9.4273 . PMC 20712 . PMID 9113979 .
- Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (maj 1998). „Podstawowy helisa-pętla-helisa-PAS sierocy MOP3 tworzy aktywne transkrypcyjnie kompleksy z czynnikami okołodobowymi i hipoksji” . Materiały Narodowej Akademii Nauk Stanów Zjednoczonych Ameryki . 95 (10): 5474-9. Kod Bib : 1998PNAS...95.5474H . doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . PMC 20401 . PMID 9576906 .
- Takahata S, Sogawa K, Kobayashi A, Ema M, Mimura J, Ozaki N, Fujii-Kuriyama Y (lipiec 1998). „Transkrypcyjnie aktywne tworzenie heterodimeru Arnt-podobnego białka PAS, Arnt3, z HIF-1a, HLF i zegarem”. Komunikacja badań biochemicznych i biofizycznych . 248 (3): 789–94. doi : 10.1006/bbrc.1998.9012 . PMID 9704006 .
- Ema M, Hirota K, Mimura J, Abe H, Yodoi J, Sogawa K, Poellinger L, Fujii-Kuriyama Y (kwiecień 1999). „Molekularne mechanizmy aktywacji transkrypcji przez HLF i HIF1alfa w odpowiedzi na hipoksję: ich stabilizacja i oddziaływanie wywołane sygnałem redoks z CBP/p300” . Dziennik EMBO . 18 (7): 1905-14. doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . PMC 1171276 . PMID 10202154 .
- Cockman ME, Masson N, Mole DR, Jaakkola P, Chang GW, Clifford SC, Maher ER, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (sierpień 2000). „Wiązanie i ubikwitylacja czynnika alfa indukowanego niedotlenieniem przez białko supresorowe guza von Hippel-Lindau” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (33): 25733-41. doi : 10.1074/jbc.M002740200 . PMID 10823831 .
- Maemura K, de la Monte SM, Chin MT, Layne MD, Hsieh CM, Yet SF, Perrella MA, Lee ME (listopad 2000). „CLIF, nowy czynnik podobny do cyklu, reguluje dobową oscylację ekspresji genu inhibitora aktywatora plazminogenu-1” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 275 (47): 36847-51. doi : 10.1074/jbc.C000629200 . PMID 11018023 .
- Luo JC, Shibuya M (marzec 2001). „Wariant sygnału lokalizacji jądrowej typu dwudzielnego jest wymagany do translokacji jądrowej czynników indukowanych niedotlenieniem (1alfa, 2alfa i 3alfa)” . Onkogen . 20 (12): 1435–44. doi : 10.1038/sj.onc.1204228 . PMID 11313887 .
- Woods SL, Whitelaw ML (marzec 2002). „Różnice w aktywności mysiego single minded 1 (SIM1) i SIM2 na hipoksyjnym elemencie odpowiedzi. Wzajemna rozmowa między podstawowymi czynnikami transkrypcyjnymi homologii helisa-pętla-helisa/per-Arnt-Sim” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 277 (12): 10236–43. doi : 10.1074/jbc.M110752200 . PMID 11782478 .
- Lando D, Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML (luty 2002). „Hydroksylacja asparaginy domeny transaktywacji HIF przełącznikiem niedotlenienia”. Nauka . 295 (5556): 858–61. Kod Bibcode : 2002Sci...295..858L . doi : 10.1126/science.1068592 . PMID 11823643 . S2CID 24045310 .
- Mole DR, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (2002). „Regulacja szlaku HIF: enzymatyczna hydroksylacja konserwowanej reszty prolilowej w podjednostkach alfa czynnika indukowanego niedotlenieniem reguluje wychwytywanie przez kompleks ligazy ubikwityny pVHL E3”. Postępy w regulacji enzymów . 42 : 333-47. doi : 10.1016/S0065-2571(01)00037-1 . PMID 12123724 .
- Sivridis E, Giatromanolaki A, Gatter KC, Harris AL, Koukourakis MI (wrzesień 2002). „Związek czynników indukowanych niedotlenieniem 1alfa i 2alfa z aktywowanymi szlakami angiogennymi i rokowaniem u pacjentów z rakiem endometrium” . Rak . 95 (5): 1055–63. doi : 10.1002/cncr.10774 . PMID 12209691 . S2CID 72624677 .
- Elvert G, Kappel A, Heidenreich R, Englmeier U, Lanz S, Acker T, Rauter M, Plate K, Sieweke M, Breier G, Flamme I (luty 2003). „Współdziałanie czynnika indukowanego niedotlenieniem-2alfa (HIF-2alfa) i Ets-1 w aktywacji transkrypcyjnej receptora 2 czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (Flk-1)” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 278 (9): 7520–30. doi : 10.1074/jbc.M211298200 . PMID 12464608 .
- Sang N, Stiehl DP, Bohensky J, Leshchinsky I, Srinivas V, Caro J (kwiecień 2003). „Sygnalizacja MAPK zwiększa aktywność czynników indukowanych hipoksją poprzez wpływ na p300” . Czasopismo Chemii Biologicznej . 278 (16): 14013-9. doi : 10.1074/jbc.M209702200 . PMC 4518846 . PMID 12588875 .
Zewnętrzne linki
- EPAS1+białko,+człowiek w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Medical Subject Headings (MeSH)
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .
