Fenprocoumon - Phenprocoumon
 | |
| Klinische gegevens | |
|---|---|
| Ruilnamen | Marcoumar, Marcumar, Falithrom |
| AHFS / Drugs.com | Internationale medicijnnamen |
| MedlinePlus | a699003 |
| Zwangerschap categorie |
|
| Routes van toediening |
Mondeling |
| ATC-code: | |
| Wettelijke status van | |
| Wettelijke status van | |
| Farmacokinetische gegevens | |
| biologische beschikbaarheid | 100% |
| Eiwitbinding | 99% |
| Metabolisme | Lever ( CYP2C9 , CYP3A4 ) |
| metabolieten | Hydroxylderivaten , glucuroniden |
| Eliminatie halfwaardetijd | 6-7 dagen |
| uitscheiding | Nier |
| ID's | |
| |
| CAS-nummer | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR/BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| CompTox-dashboard ( EPA ) | |
| ECHA-infokaart |
100.006.464 
|
| Chemische en fysische gegevens | |
| Formule | C 18 H 16 O 3 |
| Molaire massa | 280,323 g·mol −1 |
| 3D-model ( JSmol ) | |
| Smeltpunt | 177-181 °C (351-358 °F) |
| |
| |
| (verifiëren) | |
Phenprocoumon (op de markt gebracht onder de merknamen Marcoumar , Marcumar en Falithrom ) is een langwerkende bloedverdunner die via de mond moet worden ingenomen en een derivaat van coumarine . Het werkt als een vitamine K-antagonist en remt de bloedstolling (stolling) door de synthese van stollingsfactoren II, VII, IX en X te blokkeren. Het wordt gebruikt voor de profylaxe en behandeling van trombo-embolische aandoeningen zoals hartaanvallen en longembolie (longembolie) . De meest voorkomende bijwerking is bloeding. Het medicijn heeft een wisselwerking met een groot aantal andere medicijnen, waaronder aspirine en sint-janskruid . Het is de standaard cumarine die in Duitsland, Oostenrijk en andere Europese landen wordt gebruikt.
Medisch gebruik
Fenprocoumon wordt gebruikt voor de profylaxe en behandeling van trombo-embolische aandoeningen na een bypassoperatie van het hart en een myocardinfarct (hartaanval), langdurige behandeling van een myocardinfarct met verhoogd risico op trombo-embolie, trombofilie (abnormale bloedstolling), antitrombine III-deficiëntie , atriumfibrilleren ( een soort abnormaal hartritme) met slagaderembolieën, na veneuze trombose , longembolie en kunstmatige hartklepchirurgie , evenals chronisch ventriculair aneurysma (uitpuilen van de hartwand) en congestieve cardiomyopathie (vergrote hart).
Dosering
Wanneer de behandeling met fenprocoumon wordt gestart, wordt dagelijks de stollingsneiging van het bloed gemeten door het bepalen van de protrombinetijd , meer bepaald de international normalized ratio (INR). Nadat de gewenste INR is bereikt, wat doorgaans vijf tot zes dagen duurt, worden de intervallen tussen metingen gedurende een week of twee verlengd tot twee of drie keer per week, en vervolgens tot twee tot vier weken als de patiënt stabiel is. INR-monitoring gaat door gedurende de hele therapie, vaak voor het leven. Dit is nodig omdat mensen verschillende doses nodig hebben, afhankelijk van de genetische samenstelling van hun enzymen , activiteit van stollingsfactoren, vitamine K- concentraties in het lichaam, andere medicijnen en voeding.
Als een snelle werking nodig is, zoals na een acute trombo-embolie, moet de behandeling met fenprocoumon gedurende de eerste 36 tot 72 uur vergezeld gaan van een subcutane of intraveneuze laagmoleculaire heparine (LMWH). Evenzo, als het bloedverdunnende effect vóór een operatie moet worden gestopt, wordt fenprocoumon tot twee weken van tevoren gepauzeerd en wordt de therapiekloof met LMWH tot na de operatie "overbrugd". Als alternatief kan fenprocoumon worden geantagoneerd met vitamine K, bijvoorbeeld vóór een ongeplande operatie of wanneer ernstige bloedingen optreden na overdosering.
Contra-indicaties
Fenprocoumon is gecontra-indiceerd wanneer het bloedingsrisico groter is dan de mogelijke voordelen, bijvoorbeeld bij mensen met ernstige bloedingsdiathese , maagzweren , endocarditis , aorta-aneurysma , hersenaneurysma , ernstig letsel of na een hersenoperatie . Tijdens de zwangerschap is het gecontra-indiceerd, behalve om stolling te voorkomen bij vrouwen met een levensbedreigende heparine- intolerantie.
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerking is bloeding. Het komt voor bij 5-25% van de patiënten en varieert van onschuldige bloedneuzen tot levensbedreigende bloedingen in de hersenen, de darmwand, de bijnieren , de pleuraholte , het hartzakje of de subdurale ruimte . Andere bijwerkingen komen soms voor en omvatten hoofdpijn, misselijkheid , omkeerbaar haarverlies, paarse teensyndroom en allergische huiduitslag . Een zeldzame maar ernstige bijwerking is warfarinenecrose van de huid en het onderhuidse weefsel tijdens de eerste dagen van de behandeling.
Overdosis
Milde gevallen van overdosering worden gekenmerkt door lichte bloedingen en/of blauwe plekken; ze kunnen gewoonlijk onder controle worden gebracht door de dosis te verlagen. Het in één keer innemen van een grote hoeveelheid fenprocoumon kan leiden tot hersenoedeem gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door verminderde bloedstolling en (mogelijk ernstige) bloedingen, waaronder bloed in de ontlasting of urine. Een bloeding in de hersenen kan leiden tot desoriëntatie of bewusteloosheid, waardoor onmiddellijk medisch ingrijpen noodzakelijk is. Overdosering gedurende een langere periode is giftig voor het leverparenchym , de glomeruli van de nieren en de bloedvaten.
Interacties
Vanwege de smalle therapeutische index , het feit dat het alleen uit het lichaam kan worden geëlimineerd na inactivatie door de leverenzymen CYP2C9 en CYP3A4 , en de hoge plasma- eiwitbinding (zie hieronder), heeft fenprocoumon significante interacties met een groot aantal andere geneesmiddelen. en met sommige soorten voedsel. Enkele voorbeelden zijn:
- CYP2C9- inductoren verlagen de concentraties en daarmee het antistollingseffect: rifampicine , sint-janskruid .
- CYP3A4-inductoren verminderen ook het antistollingseffect: ook rifampicine en sint-janskruid.
- CYP2C9- remmers verhogen de concentraties en daarmee het risico op bloedingen: amiodaron .
- CYP3A4-remmers verhogen ook het risico op bloedingen: claritromycine , ketoconazol , grapefruitsap , ook amiodaron.
- Stoffen die fenprocoumon van zijn plasma-eiwitbinding verdringen, verhogen de vrije bloedconcentraties en verhogen daardoor het risico op bloedingen: een aantal niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's), vooral aspirine .
- Antibiotica verhogen het risico op bloedingen, waarschijnlijk omdat ze vitamine K-producerende bacteriën van de darmflora doden : mogelijk alle antibiotica; gedocumenteerd voor onder andere amoxicilline- en chinolon-antibiotica .
- Voedsel dat vitamine K bevat, zoals kool, spinazie en broccoli, kan de werkzaamheid van het medicijn verminderen. Hoge doses vitamine K antagoniseren fenprocoumon 20 tot 24 uur na inname of infusie; het effect houdt 7 tot 10 dagen aan.
farmacologie
Werkingsmechanisme
Fenprocoumon is een remmer van het enzym vitamine K-epoxidereductase (VKOR). Vitamine K is nodig om de stollingsfactoren II , VII , IX , X , proteïne C en proteïne S te activeren , waarbij het wordt omgezet in vitamine K 2,3- epoxide . Dit wordt vervolgens gerecycled tot vitamine K in een proces waarbij VKOR betrokken is. Door dit enzym te remmen ontstaat er effectief een vitamine K-tekort, waardoor de activering van de stollingsfactoren wordt geblokkeerd. Na 36 tot 72 uur zijn de beschikbare geactiveerde factoren door het stollingssysteem uitgeput (opgebruikt) en treedt de antistolling in werking.
Farmacokinetiek
Het medicijn wordt via de mond ingenomen en wordt snel en volledig uit de darm geabsorbeerd. In de bloedbaan is 99% gebonden aan plasma-eiwitten (voornamelijk albumine ). De stof wordt door de leverenzymen CYP2C9 en CYP3A4 gemetaboliseerd tot verschillende hydroxylderivaten en vervolgens in geringe mate geconjugeerd aan glucuronzuur . De glucuronidemetabolieten ondergaan gedeeltelijk een enterohepatische circulatie . Alle metabolieten, evenals de moederstof, worden voornamelijk via de nieren en urine uitgescheiden, slechts 15% in onveranderde vorm. De terminale halfwaardetijd is gemiddeld 150 uur (6 tot 7 dagen) met grote verschillen tussen mensen.
De lange halfwaardetijd betekent dat het ongeveer vier weken duurt voordat geneesmiddelconcentraties een stabiele toestand bereiken nadat de therapie is gestart; de antistolling duurt ten minste 7 tot 10 dagen nadat de therapie is gestopt; en dosiswijzigingen hebben enkele dagen nodig om effect te sorteren.
Het medicijn passeert de placenta en ook in de moedermelk.
Farmacogenomie
Genetische polymorfismen van CYP2C9 kunnen de metabolisatiesnelheid van fenprocoumon veranderen. Polymorfismen van VKORC1 , het gen dat codeert voor subeenheid 1 van vitamine K-epoxidereductase, kunnen de dosis beïnvloeden die nodig is om de gewenste INR te bereiken.
Scheikunde
-Phenprocoumon_Enantiomers_V.1.svg)
Phenprocoumon, een 4-hydroxycoumarine die qua structuur vergelijkbaar is met warfarine , is een wit tot gebroken wit kristallijn poeder met een karakteristieke geur. Het is praktisch onoplosbaar in water, maar oplosbaar in chloroform , ethanol , methanol en waterige alkalihydroxideoplossingen . Het is een zuur ( p K a = 4,2) en smelt tussen 177 en 181 ° C (351 en 358 ° F). De stof wordt gebruikt als een racemisch mengsel ; de S (−)-vorm is significant krachtiger als anticoagulans.
Vergelijking met andere anticoagulantia
Warfarine
Warfarine en fenprocoumon hebben hetzelfde werkingsmechanisme, vergelijkbare toepassingen, bijwerkingen en interacties, en zijn ook chemisch vergelijkbaar. Voor beide geneesmiddelen moet de INR zorgvuldig worden gecontroleerd. Beide zijn racematen en de S (−)- enantiomeren zijn significant krachtiger dan de respectievelijke R (+)-enantiomeren. Er zijn echter farmacokinetische verschillen: Warfarine wordt voornamelijk gemetaboliseerd via het enzym CYP2C9, terwijl voor fenprocoumon CYP3A4 de belangrijkste rol speelt. De gemiddelde halfwaardetijd van warfarine is 40 uur, die van fenprocoumon 150 uur, bijna vier keer zo lang. Beide geneesmiddelen vertonen grote verschillen in halfwaardetijd tussen individuen.
Directe factor Xa-remmers
Directe factor Xa-remmers (xabans) zoals rivaroxaban en apixaban zijn een nieuwere klasse van bloedverdunners. Ze zijn sinds ongeveer 2010 in therapeutisch gebruik, terwijl fenprocoumon in de jaren vijftig werd ontwikkeld. Xabans hebben een snelle aanvang en beëindiging van de werking, een brede therapeutische index en een relatief laag potentieel voor interacties met andere geneesmiddelen en voedsel. Er zijn standaard doseringsschema's en INR-monitoring is niet nodig en ook niet zinvol.
Aan de andere kant verandert het vergeten van één dosis fenprocoumon de INR niet veel vanwege de lange halfwaardetijd, terwijl het vergeten van een dosis xaban betekent dat de patiënt gedurende ongeveer een dag geen betrouwbare anticoagulantia krijgt. INR-monitoring onder fenprocoumon maakt het gemakkelijker om problemen zoals medicatiefouten of interacties met medicijnen of voedsel op te sporen. Er zijn ook zorgen dat de therapietrouw van patiënten mogelijk niet zo betrouwbaar is als ze niet regelmatig door hun arts worden gecontroleerd. Ten slotte zijn xaban aanzienlijk duurder dan fenprocoumon en warfarine.
Heparines met laag molecuulgewicht
LMWH's hebben ook een snel begin van actie, brede therapeutische index, standaard doseringsschema's en een zeer laag potentieel voor interacties. Ze kunnen echter alleen worden toegediend via injectie of infusie, waardoor ze onpraktisch zijn voor langdurig gebruik thuis.
Geschiedenis
De stof werd in 1953 ontwikkeld door Alfred Winterstein en zijn team en in 1955 gepatenteerd door Hoffmann-La Roche .
Referenties
Externe links
- Ziekten Database (DDB): 29943
