Zona sottoventricolare - Subventricular zone
| Zona sottoventricolare | |
|---|---|
| Identificatori | |
| ID NeuroLex | nlx_144262 |
| Termini anatomici di neuroanatomia | |
La zona subventricolare ( SVZ ) è una regione situata sulla parete esterna di ciascun ventricolo laterale del cervello dei vertebrati . È presente sia nel cervello embrionale che in quello adulto. Nella vita embrionale, la SVZ si riferisce a una zona proliferativa secondaria contenente cellule progenitrici neurali , che si dividono per produrre neuroni nel processo di neurogenesi . Le cellule staminali neurali primarie del cervello e del midollo spinale, chiamate cellule gliali radiali , risiedono invece nella zona ventricolare (VZ) (cosiddetta perché la VZ riveste l'interno dei ventricoli in via di sviluppo ).
Nella corteccia cerebrale in via di sviluppo , che risiede nel telencefalo dorsale , la SVZ e la VZ sono tessuti transitori che non esistono nell'adulto. Tuttavia, la SVZ del telencefalo ventrale persiste per tutta la vita. L'SVZ adulto è composto da quattro strati distinti di spessore variabile e densità cellulare, nonché composizione cellulare. Insieme con i giro dentato del ippocampo , la SVZ è uno dei due posti in cui la neurogenesi è stato trovato a verificarsi nel cervello adulto dei mammiferi. La neurogenesi della SVZ adulta assume la forma di precursori neuroblastici di interneuroni che migrano al bulbo olfattivo attraverso il flusso migratorio rostrale . La SVZ sembra anche essere coinvolta nella generazione di astrociti a seguito di una lesione cerebrale.
Struttura
Strato I
Lo strato più interno (Strato I) contiene un singolo strato (monostrato) di cellule ependimali che rivestono la cavità ventricolare; queste cellule possiedono ciglia apicali e diverse espansioni basali che possono essere parallele o perpendicolari alla superficie ventricolare. Queste espansioni possono interagire intimamente con i processi astrocitici che sono interconnessi con lo strato ipocellulare (Strato II).
Livello II
Lo strato secondario (Strato II) prevede un gap ipocellulare a ridosso del primo ed è stato dimostrato che contiene una rete di processi astrocitici funzionalmente correlati con glial Fibrillary Acid Protein ( GFAP ) che sono collegati a complessi giunzionali, ma mancano di corpi cellulari ad eccezione di i rari somi neuronali. Sebbene la funzione di questo strato sia ancora sconosciuta nell'uomo, è stato ipotizzato che le interconnessioni astrocitiche ed ependimali dello strato I e II possano agire per regolare le funzioni neuronali, stabilire l' omeostasi metabolica e/o controllare la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali neuronali durante lo sviluppo . Potenzialmente, tali caratteristiche dello strato possono agire come un residuo della prima vita di sviluppo o un percorso per la migrazione cellulare data la somiglianza con uno strato omologo in SVZ bovino che ha mostrato di avere cellule migratorie comuni solo a mammiferi di ordine superiore.
Strato III
Il terzo strato (Strato III) forma un nastro di corpi cellulari di astrociti che si ritiene mantengano una sottopopolazione di astrociti in grado di proliferare in vivo e formare neurosfere multipotenti con capacità di autorinnovamento in vitro. Mentre alcuni oligodendrociti e cellule ependimali sono stati trovati all'interno del nastro, non solo svolgono una funzione sconosciuta, ma sono rari rispetto alla popolazione di astrociti che risiedono nello strato. Gli astrociti presenti nello strato III possono essere suddivisi in tre popolazioni mediante microscopia elettronica , senza funzioni univoche ancora riconoscibili; il primo tipo è un piccolo astrocita di lunghe proiezioni tangenziali orizzontali che si trovano principalmente nello strato II; il secondo tipo si trova tra gli strati II e III nonché all'interno del nastro astrocitario, caratterizzato dalle sue grandi dimensioni e dai numerosi organelli; il terzo tipo si trova tipicamente nei ventricoli laterali appena sopra l' ippocampo ed è di dimensioni simili al secondo tipo ma contiene pochi organelli.
Strato IV
Il quarto e ultimo strato (Strato IV) funge da zona di transizione tra lo strato III con il suo nastro di astrociti e il parenchima cerebrale . È identificato da un'elevata presenza di mielina nella regione.
Tipi di cellule
Nella SVZ sono descritti quattro tipi di cellule:
1. Cellule ependimali ciliate (Tipo E): sono posizionate di fronte al lume del ventricolo e funzionano per far circolare il liquido cerebrospinale .
2. Neuroblasti proliferanti (Tipo A): esprimere PSA-NCAM ( NCAM1 ), Tuj1 ( TUBB3 ) e Hu e migrare in linea in ordine al bulbo olfattivo
3. Cellule a lenta proliferazione (Tipo B): esprimono nestina e GFAP e funzionano per avvolgere i neuroblasti di tipo A in migrazione
4. Cellule a proliferazione attiva o progenitori amplificatori di transito (Tipo C): esprimere la nestina e formare cluster interspaziati tra le catene in tutta la regione
Funzione
L'SVZ è un noto sito di neurogenesi e neuroni auto-rinnovanti nel cervello adulto , che funge da tale a causa dei tipi di cellule interagenti, delle molecole extracellulari e della regolazione epigenetica localizzata che promuovono tale proliferazione cellulare. Insieme con la zona subgranulare delle giro dentato , la zona subventricular serve come fonte di cellule staminali neurali (NSC) nel processo di adulti neurogenesi . Ospita la più grande popolazione di cellule proliferanti nel cervello adulto di roditori, scimmie e umani. Nel 2010, è stato dimostrato che l'equilibrio tra cellule staminali neurali e cellule progenitrici neurali (NPC) è mantenuto da un'interazione tra la via di segnalazione del recettore del fattore di crescita epidermico e la via di segnalazione di Notch .
Sebbene non sia ancora stato studiato a fondo nel cervello umano, la funzione SVZ nel cervello dei roditori è stata, in una certa misura, esaminata e definita per le sue capacità. Con tale ricerca, è stato scoperto che l' astrocita a doppio funzionamento è la cellula dominante nel roditore SVZ; questo astrocita agisce non solo come cellula staminale neuronale, ma anche come cellula di supporto che promuove la neurogenesi attraverso l'interazione con altre cellule. Questa funzione è indotta anche dalla microglia e dalle cellule endoteliali che interagiscono in modo cooperativo con le cellule staminali neuronali per promuovere la neurogenesi in vitro, così come i componenti della matrice extracellulare come la tenascina-C (aiuta a definire i confini per l'interazione) e Lewis X (lega i fattori di crescita e di segnalazione precursori neurali). La SVZ umana è tuttavia diversa dalla SVZ del roditore in due modi distinti; la prima è che gli astrociti dell'uomo non sono in stretta giustapposizione allo strato ependimale , bensì separati da uno strato privo di corpi cellulari; il secondo è che la SVZ umana è priva di catene di neuroblasti migratori osservate nella SVZ dei roditori, che a loro volta forniscono un numero inferiore di cellule neuronali nell'uomo rispetto al roditore. Per questo motivo, mentre l'SVZ dei roditori si rivela una preziosa fonte di informazioni sull'SVZ e la sua relazione struttura-funzione, il modello umano si rivelerà significativamente diverso.
Le modificazioni epigenetiche del DNA hanno un ruolo centrale nella regolazione dell'espressione genica durante la differenziazione delle cellule staminali neurali . La conversione della citosina in 5-metilcitosina (5mC) nel DNA da parte della DNA metiltransferasi DNMT3A sembra essere un importante tipo di modificazione epigenetica che si verifica nella SVZ.
Inoltre, alcune teorie attuali propongono che l'SVZ possa anche fungere da sito di proliferazione per le cellule staminali del tumore cerebrale (BTSC), che sono simili alle cellule staminali neurali nella loro struttura e capacità di differenziarsi in neuroni , astrociti e oligodendrociti . Gli studi hanno confermato che una piccola popolazione di BTSC non solo può produrre tumori, ma può anche mantenerli attraverso l'auto-rinnovamento innato e capacità multipotenti . Sebbene ciò non consenta di dedurre che i BTSC derivino da cellule staminali neurali, solleva una domanda interessante sulla relazione che esiste dalle nostre cellule con quelle che possono causare così tanti danni.
Ricerca attuale
Attualmente ci sono molti aspetti diversi della SVZ oggetto di ricerca da parte di individui nel settore pubblico e privato. Tali interessi di ricerca spaziano dal ruolo della SVZ nella neurogenesi , migrazione neuronale diretta, alla tumorigenesi precedentemente menzionata , così come molti altri. Di seguito sono riportati i riassunti del lavoro di tre diversi gruppi di laboratorio che si concentrano principalmente su un aspetto della SVZ; questi includono il ruolo di SVZ nella sostituzione cellulare dopo un danno cerebrale, la simulazione della proliferazione delle NSC e il ruolo in vari tumori cancerogeni.
Ruolo nella sostituzione cellulare dopo lesione cerebrale
Nella loro revisione, Romanko et al. caratterizzato l'impatto della lesione cerebrale acuta sulla SVZ. Nel complesso, gli autori hanno stabilito che insulti moderati alla SVZ hanno consentito il recupero, mentre lesioni più gravi hanno causato danni permanenti alla regione. Inoltre, la popolazione di cellule staminali neurali all'interno della SVZ è probabilmente responsabile di questa risposta al danno.
Gli effetti dell'irradiazione sulla SVZ previsti per un riconoscimento della quantità o dose di radiazione che può essere somministrata è determinata principalmente dalla tolleranza delle cellule normali vicine al tumore . Come descritto, l'aumento della dose di radiazioni e l'età hanno portato a una diminuzione in tre tipi di cellule della SVZ, tuttavia è stata osservata la capacità di riparazione della SVZ nonostante la mancanza di necrosi della sostanza bianca ; questo è avvenuto probabilmente perché l'SVZ è stato in grado di sostituire gradualmente la neuroglia del cervello. Anche i chemioterapici sono stati testati per i loro effetti sulla SVZ, poiché sono attualmente utilizzati per molte malattie ma portano a complicazioni all'interno del sistema nervoso centrale . Per fare ciò, è stato utilizzato il metotrexato (MTX) da solo e in combinazione con le radiazioni per scoprire che circa il 70% della densità nucleare totale della SVZ era stata esaurita, ma data la perdita di cellule neuroblastiche ( cellule progenitrici ), è stato notevole trovare che le NSC SVZ genererebbero ancora neurosfere simili a soggetti che non hanno ricevuto tale trattamento. In relazione all'interruzione dell'afflusso di sangue al cervello, è stato riscontrato che l' ipossia / ischemia cerebrale (H/I) riduce anche il numero di cellule della SVZ del 20%, con la distruzione del 50% dei neuroni nello striato e nella neocorteccia , ma il i tipi di cellule della SVZ uccisa erano non uniformi come la regione stessa. Dopo test successivi, è stato riscontrato che una porzione diversa di ciascuna cellula è stata eliminata, tuttavia la popolazione cellulare mediale SVZ è rimasta per lo più viva. Ciò può fornire una certa resilienza di tali cellule, con le cellule progenitrici non impegnate che agiscono come popolazione proliferante dopo l' ischemia . La lesione cerebrale meccanica induce anche la migrazione e la proliferazione cellulare, come è stato osservato nei roditori, e può anche aumentare il numero di cellule, negando l'idea precedentemente sostenuta che non possano essere generate nuove cellule neuronali.
In conclusione, questo gruppo è stato in grado di determinare che le cellule nella SVZ sono in grado di produrre nuovi neuroni e glia per tutta la vita, dato che non subisce danni in quanto è sensibile a qualsiasi effetto deleterio. Pertanto, l'SVZ può riprendersi dopo un lieve infortunio e potenzialmente fornire una terapia cellulare sostitutiva ad altre regioni del cervello colpite.
Ruolo del neuropeptide Y nella neurogenesi
Nel tentativo di caratterizzare e analizzare il meccanismo relativo alla proliferazione delle cellule neuronali all'interno della zona subventricolare, Decresac et al. osservato la proliferazione di precursori neurali nella zona subventricolare del topo attraverso l'iniezione del neuropeptide Y (NPY). NPY è una proteina comunemente espressa del sistema nervoso centrale che in precedenza ha dimostrato di stimolare la proliferazione delle cellule neuronali nell'epitelio olfattivo e nell'ippocampo . Gli effetti del peptide sono stati osservati attraverso la marcatura di BrdU e la fenotipizzazione cellulare che hanno fornito prove della migrazione dei neuroblasti attraverso il flusso migratorio rostrale al bulbo olfattivo (confermando esperimenti precedenti) e allo striato . Tali dati supportano l'ipotesi dell'autore secondo cui la neurogenesi sarebbe stimolata attraverso l'introduzione di tale peptide .
Poiché NPY è un peptide di 36 aminoacidi associato a molte condizioni fisiologiche e patologiche, ha più recettori che sono ampiamente espressi nel cervello di roditore in via di sviluppo e maturo. Tuttavia, dati gli studi in vivo eseguiti da questo gruppo, il recettore Y1 ha mostrato effetti neuroproliferativi specificamente mediati attraverso l'induzione di NPY con aumentata espressione nella zona subventricolare. L'identificazione del recettore Y1 fa anche luce sul fatto che il fenotipo delle cellule espresse da tali eventi mitotici sono in realtà cellule di tipo DCX + ( neuroblasti che migrano direttamente nello striato ). Insieme agli effetti dell'iniezione di NPY sui parametri striatali di dopamina , GABA e glutammato per regolare la neurogenesi nella zona subventricolare (studio precedente), questo risultato è ancora in esame in quanto potrebbe essere un modulatore secondario dei suddetti neurotrasmettitori .
Come è necessario per tutte le ricerche, questo gruppo ha condotto i suoi esperimenti con un'ampia prospettiva sull'applicazione dei loro risultati, che secondo loro potrebbero avvantaggiare potenziali candidati per la riparazione endogena del cervello attraverso la stimolazione della proliferazione delle cellule staminali neurali della zona subventricolare. Questa regolazione molecolare naturale della neurogenesi adulta sarebbe aggiunta a terapie di molecole appropriate come il recettore NPY e Y1 testato, oltre a derivati farmacologici , nel fornire forme gestibili di disturbi neurodegenerativi dell'area striatale.
Come potenziale fonte di tumori cerebrali
Nel tentativo di caratterizzare il ruolo della zona subventricolare nella potenziale tumorigenesi , Quinones-Hinojosa et al. hanno scoperto che le cellule staminali del tumore cerebrale (BTSC) sono cellule staminali che possono essere isolate dai tumori cerebrali mediante analisi simili utilizzate per le cellule staminali neuronali. Nel formare sfere clonali simili alle neurosfere delle cellule staminali neuronali, questi BTSC sono stati in grado di differenziarsi in neuroni , astrociti e oligodendrociti in vitro , ma soprattutto in grado di avviare tumori a basse concentrazioni di cellule, fornendo una capacità di autorinnovamento. È stato quindi proposto che una piccola popolazione di BTSC con tali capacità di auto-rinnovamento mantenesse i tumori in malattie come la leucemia e il cancro al seno .
Diversi fattori caratterizzanti portano all'idea proposta che le cellule staminali neuronali (NSC) siano l'origine delle BTSC, poiché condividono diverse caratteristiche. Queste caratteristiche sono mostrate in figura.
Questo gruppo fornisce prove dell'apparente ruolo della SVZ nella tumorigenesi, come dimostrato dal possesso di recettori mitogeni e dalla loro risposta alla stimolazione mitogenica, in particolare le cellule di tipo C che esprimono il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), rendendole altamente proliferative e invasive. Inoltre, è stato scoperto che l'esistenza di microglia e cellule endoteliali all'interno della SVZ migliora la neurogenesi , oltre a fornire una certa migrazione direzionale dei neuroblasti dalla SVZ.
Recentemente, la SVZ umana è stata caratterizzata in pazienti con tumore al cervello a livello fenotipico e genetico. Questi dati rivelano che nella metà dei pazienti la SVZ è un sito esatto di tumorigenesi mentre nei restanti pazienti rappresenta una regione infiltrata. Pertanto, è chiaramente possibile che nell'uomo esista una relazione tra la generazione di NSC della regione e le cellule costantemente auto-rinnovanti dei tumori primari che lasciano il posto a tumori secondari una volta rimossi o irradiati.
Mentre resta da dimostrare definitivamente se le cellule staminali SVZ sono la cellula di origine per i tumori cerebrali come i gliomi, ci sono forti prove che suggeriscono un aumento dell'aggressività e della mortalità del tumore in quei pazienti i cui gliomi di alto grado si infiltrano o entrano in contatto con l'SVZ.
Nel cancro alla prostata, la neurogenesi indotta dal tumore è caratterizzata dal reclutamento di cellule progenitrici neurali (NPC) da SVZ. Gli NPC si infiltrano nel tumore dove si differenziano in neuroni autonomi (principalmente neuroni adrenergici) che stimolano la crescita del tumore.
