Lamin - Lamin

Le lamine , note anche come lamine nucleari, sono proteine ​​fibrose in filamenti intermedi di tipo V , che forniscono funzione strutturale e regolazione trascrizionale nel nucleo cellulare . Le lamine nucleari interagiscono con le proteine ​​della membrana nucleare interna per formare la lamina nucleare all'interno dell'involucro nucleare . Le lamine hanno proprietà elastiche e meccanosensibili e possono alterare la regolazione genica in una risposta di feedback a segnali meccanici. Le lamine sono presenti in tutti gli animali ma non si trovano in microrganismi , piante o funghi . Le proteine ​​laminate sono coinvolte nel disassemblaggio e nella riforma dell'involucro nucleare durante la mitosi , il posizionamento dei pori nucleari e la morte cellulare programmata . Le mutazioni nei geni della lamina possono provocare diverse laminopatie genetiche , che possono essere pericolose per la vita.

Storia

Le lamine sono state identificate per la prima volta nel nucleo cellulare, utilizzando la microscopia elettronica . Tuttavia, non furono riconosciuti come componenti vitali del supporto strutturale nucleare fino al 1975. Durante questo periodo di tempo, le indagini sui nuclei del fegato di ratto hanno rivelato che le lamine hanno una relazione architettonica con la cromatina e i pori nucleari. Più tardi nel 1978, le tecniche di immunomarcatura hanno rivelato che le lamine sono localizzate nell'involucro nucleare sotto la membrana nucleare interna. Non è stato fino al 1986 che un'analisi dei cloni di cDNA della lamina in una varietà di specie ha sostenuto che le lamine appartengono alla famiglia delle proteine ​​dei filamenti intermedi (IF). Ulteriori indagini hanno trovato prove che supportano che tutte le proteine ​​IF derivassero da un antenato comune simile al lamina. Questa teoria si basa sull'osservazione che gli organismi che contengono proteine ​​IF contengono necessariamente anche lamine; tuttavia, la presenza di lamine non è un requisito per contenere simultaneamente proteine ​​IF. Inoltre, i confronti di sequenza tra le lamine e le proteine ​​IF supportano che una sequenza di amminoacidi che è caratteristica delle lamine si trova nelle prime forme di proteine ​​IF. Questa sequenza si perde nelle forme successive di proteine ​​IF, suggerendo che la struttura dei successivi filamenti intermedi divergeva. Dopo questa ricerca, le indagini sulle lamine sono rallentate. Gli studi sulle lamine sono diventati più popolari negli anni '90, quando è stato scoperto che le mutazioni nei geni che codificano per le lamine possono essere correlate a distrofie muscolari, cardiomiopatie e neuropatie. Sono in corso ricerche per sviluppare metodi di trattamento per le suddette laminopatie e per studiare il ruolo che le lamine svolgono nel processo di invecchiamento.

Struttura

La struttura delle lamine è composta da tre unità che sono comuni tra i filamenti intermedi: un dominio a bastoncino α-elicoidale centrale contenente ripetizioni heptad circondate da domini globulari N e C-terminali. Il terminale N è più corto e si trova in alto (testa) mentre il terminale C è più lungo e si trova all'estremità (coda). I Lamins hanno una struttura unica delle ripetizioni heptad che è di natura continua e contiene altri sei heptads. Mentre il dominio della testa delle lamine è abbastanza consistente, la composizione del dominio della coda varia in base al tipo di lamine. Tuttavia, tutti i domini C-terminale contengono una sequenza di localizzazione nucleare (NLS). Analogamente ad altre proteine ​​IF, le lamine si autoassemblano in strutture più complesse. L'unità di base di queste strutture è un dimero a spirale. I dimeri si dispongono in modo testa a coda, consentendo la formazione di un protofilamento. Quando questi protofilamenti si aggregano, formano filamenti laminari. Lamine di organismi di livello superiore, come i vertebrati, continuano a riunirsi in matrici paracristalline. Queste strutture complesse consentono alle lamine nucleari di svolgere le loro funzioni specializzate nel mantenere la forma del nucleo e i ruoli durante la mitosi e l'apoptosi.

Tipi A e B.

I lamine si dividono in due categorie principali: tipi A e B. Queste suddivisioni si basano su somiglianze nelle sequenze di cDNA, caratteristiche strutturali, punti isoelettrici e tendenze di espressione.

Lamine di tipo A.

Le lamine di tipo A sono caratterizzate da un punto isoelettrico neutro e vengono tipicamente visualizzate durante le fasi successive dello sviluppo embrionale. Espresse in cellule differenziate, le lamine di tipo A provengono dal gene LMNA . Due isoforme, lamine A e C, possono essere create da questo gene tramite splicing alternativo . Ciò crea un'elevata quantità di omologia tra le isoforme. A differenza della lamina C, la lamina A è generata in una forma precursore chiamata prelamina A. La prelamina A e la lamina C differiscono nella struttura solo al carbossilestremità. Qui, la prelamina A contiene due esoni extra di cui manca la lamina C. Inoltre, la lamina C contiene sei residui amminoacidici unici mentre la prelamina A contiene novantotto residui non trovati nell'altra isoforma. Un motivo CaaX si trova all'interno dei residui unici nella prelamina A. A causa della presenza del motivo CaaX, la prelamina A subisce una serie di modifiche post - traslazionali per diventare lamina A matura. Queste fasi includono la farnesilazione della cisteina carbossil-terminale, il rilascio endoproteolitico di gli amminoacidi terminali, la carbossimetalazione della farnesilcisteina accessibile e la rimozione degli ultimi quindici residui mediante una metalloproteasi di zinco. La primissima modifica che coinvolge la farnesilazione della prelamina A è cruciale per lo sviluppo della lamina matura A. La lamina isoforma C non subisce modifiche post-traslazionali. Alcuni studi hanno dimostrato che le lamine A e C non sono necessarie per la formazione della lamina nucleare, tuttavia le interruzioni nel gene LMNA possono contribuire a limitazioni fisiche e mentali.

Lamine di tipo B.

Le lamine di tipo B sono caratterizzate da un punto isoelettrico acido e sono tipicamente espresse in ogni cella. Come con le lamine di tipo A, esistono più isoforme delle lamine di tipo B, le più comuni sono le lamine B1 e B2 . Sono prodotti da due geni separati, LMNB1 e LMNB2 . Simile alla prelamina A, le lamine di tipo B contengono anche un motivo CaaX all'estremità carbossilica. Questo marcatore innesca la stessa sequenza di modifiche post-traduzionali precedentemente descritte per la prelamina A ad eccezione della fase di scissione finale che coinvolge una metalloproteasi di zinco. Ulteriori indagini sulle lamine di tipo B in più specie hanno trovato prove che supportano che le lamine di tipo B esistessero prima delle lamine di tipo A. Ciò deriva dalla somiglianza nella struttura delle lamine di tipo B tra invertebrati e vertebrati. Inoltre, gli organismi che contengono solo una singola lamina contengono una lamina di tipo B. Altri studi che hanno indagato le somiglianze e le differenze strutturali tra lamine di tipo A e B hanno scoperto che le posizioni di introni / esoni nelle lamine di tipo B sono state conservate nelle lamine di tipo A, con maggiori variazioni nelle lamine di tipo A . Ciò suggerisce che l'antenato comune di questi tipi di lamina fosse una lamina di tipo B.

Funzione

Mantenimento della forma nucleare

A causa delle loro proprietà come un tipo di proteina IF, le lamine forniscono supporto per mantenere la forma del nucleo. Svolgono anche un ruolo indiretto nell'ancoraggio del nucleo al reticolo endoplasmatico , formando un'unità continua all'interno della cellula. Ciò viene ottenuto mediante le proteine ​​che interagiscono con la lamina (SUN1 / SUN2) che si connettono con le proteine ​​sulla membrana nucleare esterna. Queste proteine ​​a loro volta interagiscono con gli elementi citoscheletrici del reticolo endoplasmatico , formando un forte complesso in grado di resistere allo stress meccanico. I nuclei privi di lamine o con versioni mutate hanno una forma deformata e non funzionano correttamente.

Mitosi

Durante la mitosi, le lamine vengono fosforilate dal Mitosis-Promoting Factor (MPF), che guida lo smontaggio della lamina e dell'involucro nucleare. Ciò consente alla cromatina di condensarsi e di replicare il DNA. Dopo la segregazione cromosomica, la defosforilazione delle lamine nucleari da parte di una fosfatasi promuove il riassemblaggio dell'involucro nucleare.

Apoptosi

L'apoptosi è un processo altamente organizzato di morte cellulare programmata. I lamine sono obiettivi cruciali per questo processo a causa delle loro strette associazioni con la cromatina e l'involucro nucleare. Gli enzimi apoptotici chiamati caspasi prendono di mira le lamine e scindono entrambi i tipi A e B. Ciò consente alla cromatina di separarsi dalla lamina nucleare per essere condensata. Man mano che l'apoptosi continua, le strutture cellulari si riducono lentamente in "vesciche" compartimentate. Infine, questi corpi apoptotici vengono digeriti dai fagociti . Studi sull'apoptosi che coinvolgono lamine mutanti di tipo A e B che sono resistenti alla scissione da caspasi mostrano una ridotta condensazione del DNA e formazione di "blebbing" apoptotici, sottolineando così l'importante ruolo delle lamine nell'apoptosi.

Significato clinico

Le mutazioni nel gene LMNA, che codifica per Lamins A e C, possono produrre una serie di disturbi che vanno da distrofie muscolari , neuropatie , cardiomiopatie e sindromi da invecchiamento precoce . Collettivamente, queste condizioni sono note come laminopatie .

Sindrome progeria di Hutchinson-Gilford

Una laminopatia specifica è la sindrome progeria di Hutchinson-Gilford (HGPS), caratterizzata da invecchiamento precoce. Le persone colpite dalla condizione sembrano normali alla nascita, ma mostrano segni di invecchiamento precoce tra cui perdita di capelli, magrezza, anomalie articolari e capacità motorie ritardate mentre si sviluppano. Inoltre, i problemi di salute solitamente riscontrati nelle persone anziane come l'aterosclerosi e l'ipertensione si verificano in età molto più giovane. Quelli con HGPS in genere muoiono nella prima adolescenza, di solito a seguito di un infarto o ictus.

L'HGPS è causato da una mutazione puntiforme nel gene LMNA che codifica per la lamina A. L'alterazione genetica si traduce in una giunzione alternativa, creando una forma mutata di prelamina A che è molto più corta e manca del sito di scissione per una metalloproteasi dello zinco. Poiché la prelamina A non può essere adeguatamente elaborata durante le modifiche post-traduzionali , mantiene la sua modificazione lipidica (farnesilazione) e rimane nella membrana nucleare interna. Ciò interrompe la stabilità meccanica del nucleo, determinando un più alto tasso di morte cellulare e quindi un più alto tasso di invecchiamento. Gli studi attuali stanno studiando gli effetti degli inibitori della farnesil-transferasi (FTI) per vedere se l'attaccamento del farnesile può essere inibito durante la modifica post-traduzionale della prelamina A per trattare i pazienti con HGPS.

Malattia cardiaca Lamin A / C

Alcune laminopatie colpiscono il muscolo cardiaco . Queste mutazioni causano uno spettro di malattie cardiache che va da nessun effetto apparente a grave cardiomiopatia dilatativa che porta allo scompenso cardiaco . Le laminopatie spesso causano problemi del ritmo cardiaco in una fase precoce del processo patologico, inclusi ritmi cardiaci anormalmente lenti come la disfunzione del nodo del seno e il blocco atrioventricolare e ritmi cardiaci anormalmente rapidi come la tachicardia ventricolare . Di conseguenza, le persone con cardiopatia Lamin A / C sono spesso trattate con pacemaker o defibrillatori impiantabili oltre ai farmaci.

Riferimenti

link esterno

• Lamins presso la US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)