FIP1L1 - FIP1L1

FIP1L1
Tunnisteet
Aliakset FIP1L1 , FIP1, Rhe, hFip1, tekijä vuorovaikutuksessa PAPOLAn ja CPSF1: n kanssa
Ulkoiset tunnukset OMIM : 607686 HomoloGene : 134000 GeneCards : FIP1L1
Ortologit
Laji Ihmisen Hiiri
Entrez

81608

n/a
Ensembl

ENSG00000145216

n/a
UniProt

Q6UN15

n/a
RefSeq (mRNA)

NM_001134937
NM_001134938
NM_030917

n/a
RefSeq (proteiini)

n/a
Sijainti (UCSC) Chr 4: 53,38 - 53,46 Mb n/a
PubMed -haku n/a
Wikidata
Näytä/muokkaa ihmistä

PAPOLA: n ja CPSF1: n kanssa vuorovaikutuksessa oleva tekijä (eli FIP1L1 ; jota kutsutaan myös Pre-mRNA 3'-pään prosessointitekijäksi FIP1 ) on proteiini, jota ihmisissä koodaa FIP1L1- geeni (tunnetaan myös nimellä Rhe, FIP1 ja hFip1). Lääketieteellisesti tärkeä näkökohta FIP1L1 geeni on sen fuusio muiden geenien muodostamiseksi, fuusiogeenien , jotka aiheuttavat klonaalinen hypereosinofilia ja leukemiasolujen sairauksia ihmisissä.

Gene

Ihmisen FIP1L1 -geeni sijaitsee kromosomissa 4 kohdassa q12 (4q12), sisältää 19 eksonia ja koodaa täydellistä proteiinia, joka koostuu 594 aminohaposta . Kuitenkin sen prekursori -mRNA: n vaihtoehtoinen silmukointi johtaa useisiin transkriptivariantteihin, jotka koodaavat erillisiä FIP1L1 -proteiinin isoformia . FIP1L1 geeni löytyy monenlaisia lajeja, on nimetty FIP1 in Saccharomyces cerevisiae (hiiva) ja FIP1L1 on hopealohi sekä hiirillä ja lukuisat muut nisäkäslajit.

Ihmisissä interstitiaalinen kromosomaalinen deleetio on noin 800 kiloemäksen on 4q12 Poistaa CHIC2 geenin (iecysteine rikas hydrofobisen domeenin 2-geenin) luoda lukukehyksessä fuusion FIP1L1 geenin verihiutaleperäisen kasvutekijän reseptori-alfa-geenin ( PGDFRA ) geeni . Tuote PDGFRA , verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän reseptori alfaa (PDGFRA), on tyrosiinikinaasin reseptori on RTK-luokan III . Kun se sitoutuu oikeaan ligandiinsa, verihiutaleista johdettuun kasvutekijään (PDGF), se tyrosiinikinaasi aktivoituu fosforyloimaan proteiineja, jotka muun muassa edistävät solujen kasvua ja lisääntymistä. (Sen FIP1L1-PDGFRA mutaatio oli ensimmäinen kuvauksen toiminnan lisääntymisen mutaation johtuvat interstitiaalisen poistetaan sijasta kromosomaalisen translokaation .) FIP1L1-PDGFRA fuusio geenin koostuu 5'-pään ja FIP1L1 yhdistyneet, että 3'-päähän ja PGDFRA muuttuviin keskeytyskohtia molemmat geenit ulottuu yli 40 kiloemäksen alueen FIP1L1 ja pienen alueen eksonin 12 PDGFRA . Fuusiogeeni voi tuottaa proteiinin, joka koostuu FIP1L1: n ensimmäisistä 233 aminohaposta, jotka on liitetty PDGFRA: n viimeisiin 523 aminohappoon, tai fuusioituneista proteiineista, jotka koostuvat muista FIP1L1- ja PDGFRA -aminohappopituuksista. Tunnetuilla FIP1L1-PDGFRA-fuusioproteiineilla on samankaltaisia ​​ellei identtisiä patologisia aktiivisuuksia.

Kromosomaalinen translokaatio on FIP1L1 (4q12) kanssa Retinoiinihappo alfa-reseptori -geenin, eli RARA , (17q12) eri kohdissa tuottaa (15; 17) (q22; q21) fuusio geenin, FIP1L1-RARA joka myös on osallisena ihmisen leukemiasairauksien kehittyminen kolmessa tapauskertomuksessa.

FIPL1 -toiminto

FIP1L1 on alayksikön pilkkominen ja polyadenylaation spesifisyys tekijä alayksikön 1 (CPSF1) kompleksi, joka polyadenylates 3'-pää on esiaste mRNA: iden (pre-mRNA: n) (katso CPSF ). FIP1L1: n 40 aminohapon FIP1 -motiivi on vastuussa sen sitoutumisesta CPSF1: een. CPSF1 on RNA- prosessointiproteiini, joka sitoutuu urasiilirikkaisiin sekvensseihin pre-mRNA: ssa, samanaikaisesti sitoutuu ja stimuloi POPOLA: ta, eli polynukleotidiadenylyylitransferaasia , ja lisää sitten adenylyylitähteitä pre-mRNA: han. Tämä polyadenylyylivaikutus lisää pre-mRNA: n kypsymistä ja liikkumista ytimestä sytoplasmaan samalla kun se lisää myös pre-mRNA: sta muodostuneen mRNA: n vakautta: FIP1L1 on Pre-mRNA 3'-pään prosessointitekijä. FIP1L1 geenifuusioita sen ja joko verihiutaleista peräisin olevan kasvutekijän reseptorin, alfa ( PGDFRA ) tai Retinoiinihappo alfa-reseptori (RARA) geenit ovat syitä tiettyjen ihmisen sairauksia, joihin liittyy patologisesti kasvanut veren eosinofiilien ja / tai leukemiat .

FIP1L1-PDGFRA fuusiogeenin

Ilmaisu

FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenejä on havaittu hematologisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin liittyvissä eosinofiileissä , neutrofiileissä , syöttösoluissa , monosyyteissä , T-lymfosyyteissä ja B-lymfosyyteissä . Tämä viittaa siihen, että näiden pahanlaatuisten kasvainten alkuperäinen taustalla oleva geneettinen vika voi alkaa myelooisissa tai imusolmukesoluissa tai näiden myelooisten ja imusolmukkeiden esiasteissa. Useimmissa tapauksissa tämä fuusio esiintyy ja edistää myelooisten esiasteiden proliferaatiota ja erilaistumista pitkin eosinofiilien vuorausta. Muissa tapauksissa, kuitenkin, fuusio, kun taas esiintyy myeloidisolujen prekursoreihin, edistää proliferaatiota ja erilaistumista esiastesolujen pitkin neutrofiilien linage tai, harvemmin, esiintyy lymfoidiprekursorisolut edistää proliferaatiota ja erilaistumista esiastesolujen pitkin lymfoidista linjan .

Toiminto

FIP1L1-PDGFRA-fuusioproteiinit säilyttävät PDGFRA: han liittyvän tyrosiinikinaasiaktiivisuuden, mutta toisin kuin PDGFRA, niiden tyrosiinikinaasi on konstitutiivinen eli jatkuvasti aktiivinen: fuusioproteiineista puuttuu ehjän proteiinin 3'-pää, joka sisältää sen juxtamembraanidomeenin, joka normaalisti estää tyrosiinikinaasiaktiivisuuden, ellei PDGFRA sitoutuu aktivoivaan ligandiinsa , verihiutaleista peräisin olevaan kasvutekijään . FIP1L1 -PDGFRA -fuusioproteiinit ovat myös resistenttejä PDGFRA: n normaalille hajoamisreitille eli proteasomista riippuvaiselle ubikvitnaatiolle . Tämän seurauksena ne ovat erittäin vakaita, pitkäikäisiä, sääntelemättömiä ja ilmaisevat jatkuvasti PDGFRA-tyrosiinikinaasikomponentin stimuloivia vaikutuksia. Tämän seurauksena FIP1L1-PDGFRA-fuusioproteiineja ilmentävät solut erilaistuvat ja lisääntyvät eosinofiili-, muiden granulosyytti- tai T-lymfosyyttilinjojen varrella ja näiden mutaatioiden kantajat kärsivät joko: a) kroonisesta eosinofiliasta, joka voi kehittyä hypereosinofiliaksi , hypereosinofiiliseksi oireyhtymäksi ja krooniseksi eosinofiiliseksi leukemiaksi ; b) myeloproliferatiivisen kasvaimen / myeloblastisen leukemian tyyppi, jota ei erota eosinofilia; tai c) T-lymfoblastinen leukemia/lymfooma . Ainakin yksi tapaus FIP1L1 -PDGFRA: n aiheuttamasta sairaudesta, joka esitetään myelooisena sarkoomana eosinofiliana, on raportoitu. (eli Nämä patologiset lisääntymis- ja erilaistumisvasteet johtuvat fuusioproteiinien tyrosiinikinaasin lakkaamattomasta aktiivisuudesta fosforyloimalla ja siten aktivoimalla tiettyjä näitä toimintoja edistäviä proteiineja . Esimerkiksi in vitro -tutkimukset osoittavat, että FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeeni stimuloi CD34+ -soluja lisääntyä ja erilaistua pitkin eosinofiililinjaa aiheuttamalla NF- κB- , STAT5- ja proteiinikinaasi B -solun signalointireittien aktivaation.FIP1L1-PDGFRA: n FIP1L1-komponentti tarvitaan, jotta fuusioproteiini aktivoi STAT4: n ja proteiinikinaasi B: n.

Kliiniset näkökohdat

Ilmaantuvuus

Kansainvälisen onkologisen tautiluokituksen (versio 3) raportoima hypereosinofiilisen oireyhtymän / kroonisen eosinofiilisen leukemian iän mukaan mukautettu ilmaantuvuus on ~ 0,036 / 100 000, ja FIP1L1-PDGFRA- geenifuusioiden keskimääräinen esiintyvyys esiintyy ~ 10%: lla potilaista, joilla on hypereosinofilia havaittu kehittyneissä maissa. Fuusioitunut geeni esiintyy uros/nainen -suhteella 1,47; syy tähän miesten ylivaltaan ei ole tiedossa. Fuusiogeeniä on löydetty kaiken ikäisistä ihmisistä, mutta vain harvoin imeväisiltä ja lapsilta.

Esitys

Noin 70% potilaista, joilla on FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeeni (jota kutsutaan myös F/P -fuusi geeniksi) ja merkittävä eosinofilia, valittavat yleensä heikkoudesta ja huonovointisuudesta. Niillä voi myös olla tai niillä voi olla merkkejä ja/tai oireita, jotka johtuvat kudoksiin tunkeutuvien eosinofiilien vahingollisista vaikutuksista, kuten ihottuma tai punoitus ; eosinofiilinen sydänlihastulehdus (eli sydänsairaus, joka voi ilmetä sepelvaltimotauti , sydämen vajaatoiminta johtuu loukkaantui sydänlihakseen, rajoittava kardiomyopatia johtuvat sydänfibroosista tai tukos valtimoissa johtuu embolisaatiota on verihyytymien että vuodesta sydämessä); keuhkojen hengitystiet ja parenkymaalinen sairaus; eosinofiilinen gastroenteriitti ; eosinofiilinen ruokatorvitulehdus ; ja muiden eosinofiilien kohteena olevien elinten toimintahäiriö . Noin 30%: lla potilaista, joilla fuusiogeeni vaikuttaa ei-eosinofiilisiin granulosyytteihin tai imusolujen sidoksiin, ilmenee akuutin myelooisen leukemian tai lymfooman T-lymfoblastisen leukemian/lymfooman tai lymfaattisen leukemian merkkejä ja oireita .

Diagnoosi

Potilaat ilmentävät eosinofiilien-ajo fuusioproteiini tyypillisesti läsnä hypereosinofilia mielivaltaisesti määritellä verisolujen, jotka sisältävät yli 1.5x10 9 / litra eosinofiilit, jotka ovat kestäneet yli 6 kuukausi. Kuitenkin alhaisempi eosinofiilien määrä ja/tai eosinofilia, joiden kesto on lyhyempi, eivät ole vasta-aihe diagnooseista. Näiden potilaiden seerumin B 12 -vitamiini- ja tryptaasipitoisuudet ovat myös kohonneet . Seerumin B 12 -vitamiinin ja tryptaasin kohoamista havaitaan säännöllisesti systeemisessä mastosytoosissa , sairaudessa, joka voi ilmetä myös eosinofiliana ja joka on erotettava FIP1L1 -PDGFRA -indusoiduista sairauksista näiden kahden sairaustyypin hyvin erilaisten hoitojen vuoksi. Luuydintutkimus voi paljastaa eosinofiilien ja syöttösolujen lisääntymisen, mutta se ei yleensä sisällä kohonneita määriä edeltäjäsoluja tai soluja, joilla on mikroskooppisesti näkyviä kromosomipoikkeavuuksia. Tämä tutkimus voi olla hyödyllinen muiden eosinofiliaan liittyvien pahanlaatuisten sairauksien, kuten akuutin myelooisen leukemian , poissulkemisessa, mutta se ei anna lopullisia tuloksia, jotka viittaavat FIP1L1 -PDGFRA: n aiheuttamaan tautiin. Pikemminkin lopulliset tulokset saadaan havaitsemalla FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenin läsnäolo potilaiden veressä ja/tai luuytimen soluissa sytogeenisellä analyysillä käyttäen fluoresenssi-in situ -hybridisaatiota tai sisäkkäistä käänteiskopioinnin polymeraasiketjureaktiotestiä . FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenin aiheuttamien sairauksien ei-eosinofiilisiä muotoja ehdottaa morfologisesti epänormaalin tai liiallisen määrän myeloidi- tai imusolujen esiintyminen veressä tai luuytimessä sekä lymfoidisten varianttien osalta lymfadenopatian ja /tai lymfoomamassoja; viime kädessä nämä variantit edellyttävät myös FIP1L1-PDGFRA- fuusiopesägeenien osoittamista diagnoosista.

Hoito

FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenin aiheuttamat eosinofiilileukemiasairaudet, toisin kuin useimmat muut sairaudet, joihin liittyy hypereosinofilia, ovat tyypillisesti resistenttejä kortikosteroidihoidolle . Kuitenkin, toisin kuin useimmat myelooisen leukemian tapaukset, FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenin aiheuttamia eosinofiilisten leukemiasairauksia (mukaan lukien myelooisen sarkooman aiheuttama tapaus) on hoidettu menestyksekkäästi ja pitkäaikaisia ​​remissioita käyttämällä pieniä annoksia tyrosiinikinaasin estäjää, Imatinibia . Tämä lääke, joka tunnetaan myös nimellä Gleevec, on ollut FDA: n hyväksymä ja menestynein hoito Philadelphian kromosomipositiiviselle krooniselle myelooiselle leukemialle (CML) ja tietyille muille sairauksille . Viime aikoina FDA hyväksyi Gleevecin FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenin aiheuttaman eosinofiilileukemian hoitoon . Yleensä potilaat, jotka kärsivät tästä taudista, reagoivat pieniin Gleevec -annoksiin (esim. 100 mg/vrk), mutta jos he eivät saavuta täydellistä remissioa tällä annoksella, ne saattavat vaatia suurempia annoksia (jopa 400/mg/päivä), joita tyypillisesti käytetään KML: n hoitoon. Hankintaresistenssi Gleevecille on harvinaista, mutta sitä on havaittu potilailla, joiden mutatoituneisiin soluihin kehittyy T674I- tai D842V -mutaatio fuusioituneessa geenissä. Jos FIP1L1-PDGFRA -fuusiogeenin indusoimat eosinofiilileukemiasairaudet tulevat vastustuskykyisiksi tai siirtyvät kiihdytettyyn tai räjähdysvaiheeseen Gleevec-hoidon aikana, aggressiivisen kemoterapian ja/tai luuydinsiirron käyttö aggressiivisen leukemian hoitoon saattaa olla tarpeen.

Vaikka Gleevecin menestys FIP1L1-PDGFRA- fuusiogeenin aiheuttaman taudin myeloproliferatiivisen kasvaimen/myeloblastisen leukemian tai T-lymfoblastisen leukemian/lymfoomamuotojen hoidossa on epäselvä, lääkkeen käyttöä suositellaan aluksi.

FIP1L1-RARA

RARA , retinoiinihapporeseptorin alfa -geeni, sijaitsee ihmisen kromosomissa 17 kohdassa q21.2 (eli 17q21.2), koostuu 17 eksonista ja koodaa ydinretinohapporeseptorin alfa (RARA) -proteiinia. RARA proteiini, kun ligandisitoutuneena, säätelee geenien ilmentymistä, jotka ovat osallisina valvontaan kehityksen, erilaistumisen, apoptoosin , myelopoieesin , ja transkription transkriptiotekijöitä , jotka puolestaan säätelevät transkription kellon geenien . Tämän 17q21.2 -lokuksen ja useiden muiden lokusten väliset siirtymät on liitetty akuuttiin promyelosyyttiseen leukemiaan . Kolme tapausraporttia on havainnut, että kromosomisiirtymät FIP1L1- ja RARA -geenilokusten välillä liittyvät kahteen akuutin promyelosyyttisen leukemian tapaukseen ja yhteen nuorten myelomonosyyttisen leukemian tapaukseen . Suhteellisen vähän tiedetään näiden translokaatioiden toiminnasta tai hoidosta paitsi, että: a) fuusiogeeni luotiin rinnakkain FIP1L1: n ja RARA: n eksonien 15 ja 3 kanssa; b) retinoiinihappo , RARA -proteiinin ligandi, on poikkeuksellisen voimakas aiheuttamaan ihmisen eosinofiililinjan kuoleman apoptoosin vuoksi ; c) sairausvasteita retinoiinihapolle sekä aggressiivisempia hoitoja ei voitu arvioida sairauksien vakavuuden ja nopean etenemisen vuoksi; d) ja in vitro -tutkimukset osoittavat, että FIP1L1-RARA-fuusioproteiini tukahduttaa RARA-aktivoitujen geenien aktivoitumisen.

Viitteet

Lue lisää