Spinozerebelläre Ataxie Typ 6 - Spinocerebellar ataxia type 6

Spinozerebelläre Ataxie Typ 6
Andere Namen KrankheitenDB = 12339
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Dieser Zustand wird autosomal-dominant vererbt
Spezialität Neurologie Bearbeiten Sie dies auf Wikidata

Spinozerebelläre Ataxie Typ 6 ( SCA6 ) ist eine seltene, spät einsetzende, autosomal-dominante Erkrankung, die wie andere Arten von SCA durch Dysarthrie , okulomotorische Störungen, periphere Neuropathie und Ataxie des Gangs, der Haltung und der Gliedmaßen aufgrund von zerebelläre Dysfunktion. Im Gegensatz zu anderen Typen ist SCA 6 nicht tödlich. Diese Kleinhirnfunktion ist permanent und progressiv, was sie von der episodischen Ataxie Typ 2 (EA2) unterscheidet, bei der die Dysfunktion episodisch ist. In einigen SCA6-Familien zeigen einige Mitglieder diese klassischen Anzeichen von SCA6, während andere eher ähnliche Anzeichen wie EA2 aufweisen, was darauf hindeutet, dass es eine gewisse phänotypische Überlappung zwischen den beiden Erkrankungen gibt. SCA6 wird durch Mutationen in CACNA1A verursacht, einem Gen, das eine α-Untereinheit des Calciumkanals kodiert . Diese Mutationen neigen dazu, Trinukleotid-Wiederholungen von CAG zu sein, was zur Produktion mutierter Proteine ​​führt, die Abschnitte von 20 oder mehr aufeinanderfolgenden Glutaminresten enthalten; diese Proteine ​​haben eine erhöhte Neigung zur Bildung intrazellulärer Agglomerationen. Im Gegensatz zu vielen anderen Polyglutamin-Expansionsstörungen ist die Expansionslänge kein bestimmender Faktor für das Alter, in dem die Symptome auftreten.

Anzeichen und Symptome

Typisch für SCA6 ist eine fortschreitende und dauerhafte zerebelläre Dysfunktion. Zu diesen Kleinhirnsymptomen gehören Ataxie und Dysarthrie , die wahrscheinlich durch Kleinhirnatrophie verursacht werden. Vor der Diagnose und dem Einsetzen der Hauptsymptome berichten Patienten oft von einem Gefühl von "Schwindel" und einem vorübergehenden Ungleichgewicht beim Abbiegen oder bei schnellen Bewegungen. Das Alter, in dem die Symptome erstmals auftreten, variiert stark zwischen 19 und 71 Jahren, liegt aber typischerweise zwischen 43 und 52 Jahren. Andere wichtige Anzeichen von SCA6 sind der Verlust der Vibrations- und propriozeptiven Empfindung und Nystagmus .

Während die meisten Patienten diese schweren progressiven Symptome aufweisen, zeigen andere, manchmal innerhalb derselben Familie, episodische nicht-progressive Symptome, die eher einer episodischen Ataxie ähneln. Wieder andere weisen Symptome auf, die sowohl bei SCA6 als auch bei familiärer hemiplegischer Migräne auftreten .

Pathophysiologie

Die meisten Fälle von SCA6 sind das Ergebnis einer CAG-Repeat-Expansion über den normalen Bereich hinaus, dh mehr als 19 Repeats, im Ca v 2.1- Calciumkanal- kodierenden Gen CACNA1A. Dieses Gen hat zwei Spleißformen , "Q-Typ" und "P-Typ", und das Polyglutamin, das die CAG-Expansion kodiert, tritt in der P-Typ-Spleißform auf. Diese Form wird stark im Kleinhirn exprimiert, wo sie in Purkinje-Zellen lokalisiert ist . In Purkinje-Zellen von SCA6-Patienten bilden mutierte Ca v 2.1-Proteine ​​ovuläre intrazelluläre Einschlüsse oder Aggregationen, die in vielerlei Hinsicht denen ähnlich sind, die bei anderen Polyglutamin-Expansionsstörungen wie der Huntington-Krankheit beobachtet werden . In Zellkulturmodellen der Krankheit führt dies zu einem frühen apoptotischen Zelltod .

Mutierte Kanäle, die in der Lage sind, richtig zur Membran zu gelangen, haben eine negativ verschobene Spannungsabhängigkeit der Inaktivierung. Dies hat zur Folge, dass die Kanäle kürzer aktiv sind und folglich die Erregbarkeit der Zellen verringert wird.

Es gibt auch eine Reihe von Punktmutationen, die zu Patienten mit Phänotypen führen, die an episodische Ataxie und SCA6 (C271Y, G293R und R1664Q) oder familiäre hemiplegische Migräne und SCA6 (R583Q und I1710T) erinnern. C287Y und G293R befinden sich beide in der Porenregion der Domäne 1 und sind jeweils in einer einzigen Familie vorhanden. Die Expression dieser mutierten Kanäle führt zu Zellen mit einer drastisch verringerten Stromdichte im Vergleich zu Wildtyp-exprimierenden Zellen. In zellbasierten Assays wurde gefunden, dass diese mutierten Kanäle im endoplasmatischen Retikulum aggregieren , nicht unähnlich denen, die in den obigen CAG-Expansionsmutanten beobachtet wurden. R1664Q befindet sich im 4. transmembranüberspannenden Segment der Domäne 4 und beeinflusst vermutlich die Spannungsabhängigkeit der Aktivierung des Kanals. Über die Punktmutationen, die zu überlappenden Phänotypen der familiären hemiplegischen Migräne und der episodischen Ataxie führen, ist wenig bekannt . R583Q ist in der 4. Transmembran-überspannenden Region von Domäne 2 vorhanden, während die I1710T-Mutation Segment 5 von Domäne 4 ist.

Diagnose

Die Diagnose einer spinozerebellären Ataxie wird durch Gentests gestellt. Ihr Neurologe kann den Test durchführen. Spinozerebelläre Ataxie wird oft als andere Krankheiten wie ALC oder Parkinson fehldiagnostiziert.

Screening

Es gibt keine bekannte Prävention der spinozerebellären Ataxie. Diejenigen, von denen angenommen wird, dass sie gefährdet sind, können eine genetische Sequenzierung bekannter SCA-Loci durchführen lassen, um die Vererbung der Erkrankung zu bestätigen.

Behandlung

Es gibt derzeit keine medikamentösen Behandlungen für SCA Typ 6, jedoch gibt es unterstützende Behandlungen, die bei der Behandlung der Symptome nützlich sein können. Physiotherapie, Sprachpathologie kann Patienten helfen, die Symptome zu bewältigen.

Epidemiologie

Die Prävalenz von SCA6 variiert je nach Kultur. In Deutschland macht SCA6 10-25% aller autosomal-dominanten Fälle von SCA aus (SCA selbst hat eine Prävalenz von 1 von 100.000). Diese Prävalenz ist jedoch in Japan geringer , wo SCA6 nur ~6% der spinozerebellären Ataxien ausmacht. In Australien macht SCA6 30 % der Fälle von spinozerebellärer Ataxie aus, während es in den Niederlanden 11 % sind.

Siehe auch

Verweise

Externe Links

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