Genetische Korrelation - Genetic correlation

In der multivariaten quantitativen Genetik ist eine genetische Korrelation (bezeichnet oder ) das Varianzverhältnis , das zwei Merkmale aufgrund genetischer Ursachen teilen , die Korrelation zwischen den genetischen Einflüssen auf ein Merkmal und den genetischen Einflüssen auf ein anderes Merkmal, die den Grad der Pleiotropie oder Kausalität abschätzen Überlappung. Eine genetische Korrelation von 0 bedeutet, dass die genetischen Auswirkungen auf ein Merkmal unabhängig voneinander sind, während eine Korrelation von 1 bedeutet, dass alle genetischen Einflüsse auf die beiden Merkmale identisch sind. Die bivariate genetische Korrelation kann verallgemeinert werden, um mittels Faktorenanalyse genetische latente variable Faktoren über > 2 Merkmale abzuleiten . Genetische Korrelationsmodelle wurden in den 1970er bis 1980er Jahren in die Verhaltensgenetik eingeführt.

Genetische Korrelationen finden Anwendung bei der Validierung von Ergebnissen von genomweiten Assoziationsstudien (GWAS), der Züchtung, der Vorhersage von Merkmalen und der Entdeckung der Ätiologie von Merkmalen und Krankheiten.

Sie können anhand individueller Daten aus Zwillingsstudien und Molekulargenetik oder sogar mit zusammenfassenden GWAS-Statistiken geschätzt werden. Es wurde festgestellt, dass genetische Korrelationen in der nicht-humanen Genetik weit verbreitet sind und ihren jeweiligen phänotypischen Korrelationen weitgehend ähnlich sind und auch umfassend in menschlichen Merkmalen gefunden werden, die als "Phänomen" bezeichnet werden.

Dieser Befund einer weit verbreiteten Pleiotropie hat Auswirkungen auf die künstliche Selektion in der Landwirtschaft, die Interpretation phänotypischer Korrelationen, soziale Ungleichheit, Versuche, die Mendelsche Randomisierung bei der kausalen Inferenz zu verwenden, das Verständnis der biologischen Ursprünge komplexer Merkmale und das Design von GWASen.

Eine genetische Korrelation ist der Umweltkorrelation zwischen den Umwelten gegenüberzustellen, die zwei Merkmale betreffen (zB wenn eine schlechte Ernährung in einem Haushalt sowohl einen niedrigeren IQ als auch eine geringere Körpergröße verursacht); eine genetische Korrelation zwischen zwei Merkmalen kann zu der beobachteten ( phänotypischen ) Korrelation zwischen zwei Merkmalen beitragen , aber genetische Korrelationen können auch entgegengesetzt beobachtete phänotypische Korrelationen sein, wenn die Umweltkorrelation in die andere Richtung ausreichend stark ist, möglicherweise aufgrund von Kompromissen oder Spezialisierung. Die Beobachtung, dass genetische Korrelationen in der Regel phänotypische Korrelationen widerspiegeln, ist als " Cheverud's Conjecture " bekannt und wurde bei Tieren und Menschen bestätigt und zeigte, dass sie von ähnlicher Größe sind; In der UK Biobank beispielsweise weisen von 118 kontinuierlichen menschlichen Merkmalen nur 29% ihrer Interkorrelationen entgegengesetzte Vorzeichen auf, und eine spätere Analyse von 17 hochwertigen UKBB-Merkmalen ergab eine Korrelation nahe Eins.

Interpretation

Genetische Korrelationen sind nicht dasselbe wie Erblichkeit , da es um die Überschneidung zwischen den beiden Einflussgruppen und nicht um ihre absolute Größe geht; zwei Merkmale könnten beide stark vererbbar, aber nicht genetisch korreliert sein oder kleine Vererbbarkeiten aufweisen und vollständig korreliert sein (solange die Vererbungsfähigkeiten nicht Null sind).

Betrachten Sie zum Beispiel zwei Eigenschaften – dunkle Haut und schwarzes Haar. Diese beiden Merkmale können einzeln eine sehr hohe Vererbbarkeit aufweisen (der größte Teil der Variation des Merkmals auf Populationsebene aufgrund genetischer Unterschiede oder einfacher ausgedrückt, die Genetik trägt erheblich zu diesen beiden Merkmalen bei), sie können jedoch immer noch eine sehr geringe genetische aufweisen Korrelation, wenn diese beiden Merkmale beispielsweise von verschiedenen, sich nicht überlappenden, nicht verknüpften genetischen Loci kontrolliert werden.

Eine genetische Korrelation zwischen zwei Merkmalen führt tendenziell zu phänotypischen Korrelationen – zB die genetische Korrelation zwischen Intelligenz und SES oder Bildung und familiärem SES impliziert, dass Intelligenz/SES auch phänotypisch korrelieren. Die phänotypische Korrelation wird durch den Grad der genetischen Korrelation und auch durch die Erblichkeit jedes Merkmals begrenzt. Die erwartete phänotypische Korrelation ist die bivariate Heritabilität und kann als Quadratwurzel der Heritabilität multipliziert mit der genetischen Korrelation berechnet werden. (In einem Plomin-Beispiel wäre für zwei Merkmale mit Heritabilitäten von 0,60 & 0,23, , und phänotypischer Korrelation von r = 0,45 die bivariate Heritabilität , also von der beobachteten phänotypischen Korrelation 0,28/0,45 = 62% davon sind genetisch bedingt. )

Ursache

Genetische Korrelationen können entstehen durch:

  1. Kopplungsungleichgewicht (zwei benachbarte Gene werden in der Regel zusammen vererbt, wobei jedes ein anderes Merkmal beeinflusst)
  2. biologische Pleiotropie (ein einzelnes Gen mit mehreren ansonsten nicht miteinander verbundenen biologischen Wirkungen oder gemeinsame Regulierung mehrerer Gene)
  3. vermittelte Pleiotropie (ein Gen verursacht Merkmal X und Merkmal X verursacht Merkmal Y ).
  4. Verzerrungen: Populationsstratifizierung wie Abstammung oder assortative Paarung (manchmal als "gametisches Phasenungleichgewicht" bezeichnet), falsche Schichtung wie Ermittlungsbias / Selbstselektion oder Berkson-Paradox oder Fehlklassifizierung von Diagnosen

Verwendet

Ursachen für Veränderungen der Eigenschaften

Genetische Korrelationen sind wissenschaftlich sinnvoll , da genetische Korrelationen innerhalb eines Individuums in Längsrichtung (zB Intelligenz ist stabil über eine Lebensdauer aufgrund der gleichen genetischen Einflüsse - Kindheit genetisch korreliert mit der Zeit analysiert werden mit dem Alter) oder über Studien oder Populationen oder ethnische Gruppen / Rassen oder über verschiedene Diagnosen hinweg, wodurch festgestellt werden kann, ob verschiedene Gene ein Merkmal im Laufe des Lebens beeinflussen (normalerweise nicht), ob verschiedene Gene ein Merkmal in verschiedenen Populationen aufgrund unterschiedlicher lokaler Umgebungen beeinflussen, ob Krankheitsheterogenität über Zeiten oder Orte hinweg besteht oder Geschlecht (insbesondere bei psychiatrischen Diagnosen besteht Ungewissheit, ob der „Autismus“ oder die „Schizophrenie“ eines Landes mit dem eines anderen Landes identisch ist oder ob sich die diagnostischen Kategorien im Laufe der Zeit/des Ortes verschoben haben, was zu unterschiedlichen Graden der Feststellungsverzerrung führt ), und inwieweit Merkmale wie Autoimmun- oder psychiatrische Störungen oder kognitive Funktionen sinnvollerweise aufgrund der gemeinsamen Nutzung gruppieren ab iologische Grundlage und genetische Architektur (z. B. Lese- und Mathematikbehinderung korrelieren genetisch, im Einklang mit der Generalisten-Gen-Hypothese , und diese genetischen Korrelationen erklären die beobachteten phänotypischen Korrelationen oder 'Komorbidität'; Der IQ und spezifische Maße der kognitiven Leistung wie verbale , räumliche und Gedächtnisaufgaben, Reaktionszeit , Langzeitgedächtnis , exekutive Funktion usw. zeigen alle hohe genetische Korrelationen, ebenso wie neuroanatomische Messungen, und die Korrelationen können mit dem Alter zunehmen, mit Auswirkungen auf die Ätiologie und das Wesen der Intelligenz). Dies kann eine wichtige Einschränkung für die Konzeptualisierungen der beiden Merkmale darstellen: Merkmale, die phänotypisch unterschiedlich erscheinen, aber eine gemeinsame genetische Grundlage haben, erfordern eine Erklärung dafür, wie diese Gene beide Merkmale beeinflussen können.

GWAS steigern

Genetische Korrelationen können in GWAS verwendet werden, indem polygene Scores oder genomweite Treffer für ein (oft leichter messbares) Merkmal verwendet werden, um die vorherige Wahrscheinlichkeit von Varianten für ein zweites Merkmal zu erhöhen ; Da zum Beispiel Intelligenz und Bildungsjahre stark genetisch korreliert sind, wird ein GWAS für Bildung von Natur aus auch ein GWAS für Intelligenz sein und in der Lage sein, auch die Varianz der Intelligenz vorherzusagen, und die stärksten SNP-Kandidaten können verwendet werden, um die statistische Aussagekraft von zu erhöhen ein kleinerer GWAS, eine kombinierte Analyse auf dem latenten trait getan , wo jede gemessene genetisch korrelierte Eigenschaft erheblich Meßfehler und steigert die Kraft des GWAS hilft bei der Reduzierung (zB Krapohl et al. 2017 unter Verwendung von elastischem Netz und mehrere polygene Partituren, Intelligenz Vorhersage von 3,6 Verbesserung % der Varianz auf 4,8%;. Hill et al 2017b verwendet MTAG 3 kombinieren g & verdoppelt Vorhersagekraft der Intelligenz -beladenen Züge der Bildung, Haushaltseinkommen und einen Score kognitiven Tests 107 Treffer zu finden) oder man könnte eine GWAS tun für mehrere Eigenschaften gemeinsam.

Genetische Korrelationen können auch den Beitrag von Korrelationen <1 über Datensätze hinweg quantifizieren, die eine falsche „ fehlende Vererbung “ erzeugen könnten , indem abgeschätzt wird, inwieweit unterschiedliche Messmethoden, Einflüsse der Vorfahren oder Umgebungen nur teilweise überlappende Sätze relevanter genetischer Varianten erzeugen.

Zucht

Haarlose Hunde haben unvollkommene Zähne; langhaarige und grobhaarige Tiere haben, wie behauptet wird, lange oder viele Hörner; Tauben mit gefiederten Füßen haben Haut zwischen den äußeren Zehen; Tauben mit kurzen Schnäbeln haben kleine Füße und solche mit langen Schnäbeln große Füße. Wenn der Mensch also fortfährt, eine Eigentümlichkeit auszuwählen und damit zu verstärken, wird er aufgrund der mysteriösen Korrelationsgesetze mit ziemlicher Sicherheit unbeabsichtigt andere Teile der Struktur modifizieren.

—  Charles Darwin , Der Ursprung der Arten , 1859

Genetische Korrelationen sind auch in angewandten Kontexten wie der Pflanzen- / Tierzucht nützlich, indem sie leichter messbare, aber stark genetisch korrelierte Merkmale ersetzen (insbesondere bei geschlechtsgebundenen oder binären Merkmalen im Haftungsschwellenmodell , bei denen Unterschiede im Phänotyp kann selten beobachtet werden, aber ein anderes stark korreliertes Maß, vielleicht ein Endophänotyp , ist bei allen Individuen verfügbar), die unterschiedliche Umgebungen ausgleicht, in denen die Zucht durchgeführt wurde, wodurch genauere Vorhersagen des Zuchtwertes unter Verwendung der multivariaten Züchtergleichung im Vergleich zu Vorhersagen auf Grundlage von Vorhersagen möglich sind auf der univariaten Züchtergleichung, wobei nur die Vererbbarkeit pro Merkmal verwendet wird und die Unabhängigkeit der Merkmale angenommen wird und unerwartete Konsequenzen vermieden werden, indem berücksichtigt wird, dass die künstliche Selektion für/gegen das Merkmal X auch alle Merkmale erhöht/verringert, die positiv/negativ mit X korrelieren . Die Grenzen der Selektion, die durch die Interkorrelation von Merkmalen gesetzt werden, und die Möglichkeit, dass sich genetische Korrelationen über langfristige Zuchtprogramme ändern, führen zu Haldanes Dilemma , das die Intensität der Selektion und damit des Fortschritts begrenzt.

Zuchtexperimente zu genetisch korrelierten Merkmalen können das Ausmaß messen, in dem korrelierte Merkmale von Natur aus entwicklungsbedingt verbunden sind und die Reaktion eingeschränkt ist und welche dissoziiert werden können. Einige Merkmale, wie die Größe der Augenflecken beim Schmetterling Bicyclus anynana, können bei der Zucht getrennt werden, aber andere Paare, wie die Augenfleckenfarben, haben sich den Bemühungen widersetzt.

Mathematische Definition

Bei einer genetischen Kovarianzmatrix wird die genetische Korrelation berechnet, indem diese standardisiert , dh die Kovarianzmatrix in eine Korrelationsmatrix umgewandelt wird. Im Allgemeinen, wenn ist eine genetische Kovarianzmatrix und , dann ist die Korrelationsmatrix . Für eine gegebene genetische Kovarianz zwischen zwei Merkmalen, eines mit genetischer Varianz und das andere mit genetischer Varianz , wird die genetische Korrelation auf die gleiche Weise wie der Korrelationskoeffizient berechnet .

Berechnung der genetischen Korrelation

Genetische Korrelationen erfordern eine genetisch aussagekräftige Probe. Sie können in Zuchtversuche auf zwei Züge von bekannten Erblichkeit und Auswählen auf ein Merkmal zu messen die Änderung des anderen Merkmal geschätzt werden (so dass die genetische Korrelation Folgern), Familie / Adoption / Zwillingsstudien (analysiert mit REMs oder DeFries-Fulker Extremen Analyse ), molekulare Schätzung der Verwandtschaft wie GCTA , Methoden mit polygenen Scores wie HDL (High-Definition Likelihood), LD-Score-Regression, BOLT-REML, CPBayes oder HESS, Vergleich genomweiter SNP-Treffer in GWASen (als lose niedrigere gebunden) und phänotypische Korrelationen von Populationen mit zumindest einigen verwandten Individuen.

Wie bei der Schätzung der SNP-Heritabilität und der genetischen Korrelation ist die bessere rechnerische Skalierung und die Möglichkeit, nur anhand etablierter zusammenfassender Assoziationsstatistiken zu schätzen, ein besonderer Vorteil für die HDL- und LD-Score-Regression gegenüber konkurrierenden Methoden. In Kombination mit der zunehmenden Verfügbarkeit von zusammenfassenden GWAS-Statistiken oder polygenen Scores aus Datensätzen wie der UK Biobank haben solche Methoden auf summarischer Ebene seit 2015 zu einer Explosion der genetischen Korrelationsforschung geführt.

Die Methoden beziehen sich auf die Haseman-Elston-Regression und die PCGC-Regression. Solche Methoden sind typischerweise genomweit, aber es ist auch möglich, genetische Korrelationen für bestimmte Varianten oder Genomregionen abzuschätzen.

Eine Möglichkeit, dies in Betracht zu ziehen, besteht darin, Merkmal X bei Zwilling 1 zu verwenden, um Merkmal Y bei Zwilling 2 für eineiige und zweieiige Zwillinge vorherzusagen (dh die Verwendung des IQ von Zwilling 1 zur Vorhersage des Gehirnvolumens von Zwilling 2); Wenn diese Kreuzkorrelation bei den genetisch ähnlicheren eineiigen Zwillingen größer ist als bei den zweieiigen Zwillingen, weist die Ähnlichkeit darauf hin, dass die Merkmale nicht genetisch unabhängig sind und einige gemeinsame genetische Faktoren sowohl den IQ als auch das Gehirnvolumen beeinflussen. (Die statistische Leistung kann auch durch die Verwendung von Geschwistern erhöht werden.)

Genetische Korrelationen werden durch methodische Bedenken beeinflusst; Eine Unterschätzung der Heritabilität, beispielsweise aufgrund von assortativer Paarung , führt zu Überschätzungen der genetischen Längskorrelation, und moderate Fehldiagnosen können zu Pseudokorrelationen führen.

Da genetische Korrelationen von der Heritabilität beider Merkmale beeinflusst werden, haben genetische Korrelationen eine geringe statistische Aussagekraft, insbesondere bei Vorliegen von Messfehlern, die die Heritabilität nach unten verzerren, da "Schätzungen genetischer Korrelationen in der Regel ziemlich großen Stichprobenfehlern unterliegen und daher selten sehr genau sind": die Der Standardfehler einer Schätzung ist . (Größere genetische Korrelationen und Heritabilitäten werden genauer geschätzt.) Die Einbeziehung genetischer Korrelationen in eine Analyse eines pleiotropen Merkmals kann jedoch die Aussagekraft aus dem gleichen Grund erhöhen, aus dem multivariate Regressionen stärker sind als separate univariate Regressionen.

Twin-Methoden haben den Vorteil, dass sie ohne detaillierte biologische Daten anwendbar sind, wobei humangenetische Korrelationen bereits in den 1970er Jahren berechnet wurden und tier- und pflanzengenetische Korrelationen in den 1930er Jahren berechnet wurden und Stichprobengrößen im Hunderterbereich erfordern, um eine gute Power zu haben, aber sie haben den Nachteil, dass kritisierte Annahmen getroffen werden, und bei seltenen Merkmalen wie Anorexia nervosa kann es schwierig sein, genügend Zwillinge mit einer Diagnose zu finden, um aussagekräftige Zwillingsvergleiche anzustellen, und können nur mit Zugang zum Zwilling geschätzt werden Daten; Molekulargenetische Methoden wie die GCTA- oder LD-Score-Regression haben den Vorteil, dass sie keine spezifischen Verwandtschaftsgrade erfordern und daher seltene Merkmale mit Fall-Kontroll- Designs leicht untersuchen können , was auch die Anzahl der Annahmen verringert, auf die sie sich stützen, aber diese Methoden konnten nicht ausgeführt werden bis vor kurzem große Stichprobengrößen von Tausenden oder Hunderttausenden erfordern (um genaue SNP-Heritabilitätsschätzungen zu erhalten, siehe die Standardfehlerformel), können genetische Daten auf individueller Ebene erfordern (im Fall von GCTA, aber nicht LD-Score-Regression).

Konkreter gesagt, wenn zwei Merkmale, beispielsweise Größe und Gewicht, die folgende additive genetische Varianz-Kovarianz-Matrix aufweisen:

Höhe Gewicht
Höhe 36 36
Gewicht 36 117

Dann beträgt die genetische Korrelation 0,55, wie die folgende standardisierte Matrix zeigt:

Höhe Gewicht
Höhe 1
Gewicht .55 1

In der Praxis werden Strukturgleichungsmodellierungsanwendungen wie Mx oder OpenMx (und früher LISREL ) verwendet, um sowohl die genetische Kovarianzmatrix als auch ihre standardisierte Form zu berechnen. In R , cov2cor () wird die Matrix standardisieren.

In der Regel enthalten veröffentlichte Berichte genetische Varianzkomponenten, die als Anteil der Gesamtvarianz standardisiert wurden (z. B. in einem ACE- Zwillingsstudienmodell, standardisiert als Anteil von V-Gesamt = A+C+E). In diesem Fall geht die Metrik zur Berechnung der genetischen Kovarianz (die Varianz innerhalb der genetischen Kovarianzmatrix) verloren (aufgrund des Standardisierungsprozesses), sodass Sie die genetische Korrelation zweier Merkmale aus solchen veröffentlichten Modellen nicht ohne weiteres abschätzen können. Multivariate Modelle (wie die Cholesky-Zerlegung ) ermöglichen es dem Betrachter jedoch, gemeinsame genetische Effekte (im Gegensatz zur genetischen Korrelation) durch Befolgen von Pfadregeln zu sehen. Daher ist es wichtig, in Publikationen die nicht standardisierten Pfadkoeffizienten anzugeben.

Siehe auch

Verweise

Zitierte Quellen

Externe Links