Sterolin - Sterolin

ABCG5- og ABCG8- gener koder for henholdsvis to proteiner sterolin-1 og -2. Sterolin-1 og –2 er to 'halve' adenosintrifosfatbindende ( ATP ) kassettetransportører (ABC), som viste sig at være uundværlige for reguleringen af ​​sterolabsorption og udskillelse. Mutationer i begge gener resulterer i en lipidlidelse, sitosterolæmi .

Gener af locus

De molekylære mekanismer, der regulerer absorptionen af ​​diætsteroler i kroppen, forstås dårligt, og da sitosterolæmi er en sjælden autosomal recessivt nedarvet lipidmetabolisk sygdom, der er karakteriseret ved hyperabsorption og nedsat galdeudskillelse af diætsteroler, har undersøgelser fokuseret på det molekylære grundlag for sitosterolæmi, der skal kaste lyser vigtige principper vedrørende intestinal sterolabsorption såvel som kolesterolsekretion i galden .

I 1998 er sitosterolæmi (STSL) locus blevet kortlagt til den korte arm af humant kromosom 2 (2p21) efter at have undersøgt 10 velkarakteriserede familier med denne lidelse. Derefter er STSL-locus blevet yderligere lokaliseret til en region under mindre end 2 centimorgans (cM).

I 2001 viste det sig, at STSL-locus omfatter to gener, ABCG5 og ABCG8, der koder for 2 medlemmer af ABC-transportørfamilien , navngivet henholdsvis sterolin-1 og sterolin-2, Sterolin-2, opdaget efter sterolin-1. placeret <400 basepar (bp) opstrøms for sterolin-1 i den modsatte retning.

Struktur af de kodede proteiner

Typisk ABC-transportør består af to transmembrane domæner og to nukleotidbindende domæner. Imidlertid består ABCG eller White-underfamilien med sine fem fuldt karakteriserede humane medlemmer af ABC-proteiner i halv størrelse, som sandsynligvis dimeriseres til dannelse af aktive membrantransportører. I vores tilfælde foreslås det, at ABCG5 og ABCG8 danner en heterodimer. Blandt halvstørrelsesmolekylerne har ABCG-proteiner en ejendommelig domæneorganisation, der er karakteriseret ved et nukleotidbindende domæne ved N-terminalen efterfulgt af seks transmembranomspændende domæner.

Fungere

Under normale omstændigheder indeholder en vestlig diæt næsten lige store mængder kolesterol og ikke-kolesterolsteroler (såsom plantesteroler, sitosterol, campesterol og brassicasterol). Imidlertid absorberes og bibeholdes kun ca. 55% af det samlede diætkolesterol, mens næsten ingen af ​​de ikke-kolesterolsteroler bibeholdes, da den lille mængde ikke-kolesteroler i kosten, der kommer ind i kroppen, hurtigt udskilles af leveren i galde, næsten uændret.

Steroliner er sandsynligvis involveret både i selektiv transport af kolesterol i kosten og ud af enterocytter og i selektiv steroludskillelse i leveren til galden, hvilket fremgår af konsekvenserne, når det er mangelfuldt eller overudtrykt. Den nøjagtige mekanisme (r), hvorved ABCG5 / ABCG8 udøver deres virkning på sterolmetabolisme, er endnu ikke afklaret. Men det foreslås, at ABCG5 / ABCG8 heterodimeren skifter kolesterol fra den indre folder af kanalmembranen gennem et kammer dannet af de to halvtransportører. Efter ATP-binding og hydrolyse gennemgår komplekset en konformationsændring og vender et kolesterolmolekyle ind i den ydre membranfolie i en konfiguration, der favoriserer dets frigivelse i kanalområdet.

Baseret på de kliniske defekter i sitosterolæmi udtrykkes ABCG5 / ABCG8 i leveren og / eller tarmen . 5 Disse gener reagerer på miljømæssige koststeroler, selv om det endnu ikke er bestemt, om de også øges med høje phytosteroler.

Det er værd at nævne, at andre genprodukter spiller en rolle i kosten-kolesteroltransport (såsom ABCA1).

Forstyrrelser, der involverer ABCG5- og ABCG8-gener

Mutationer i begge alleler af enten ABCG5 eller ABCG8 i det menneskelige resulterer i sitosterolæmi. Sitosterolæmi (også kendt som phytosterolemia) er en sjælden autosomal recessivt nedarvet lipidmetabolisk lidelse, der er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​senexanthomer, for tidlig koronararteriesygdom og aterosklerotisk sygdom, hæmolytiske episoder, artralgi og arthritis. Kendetegnet ved sitosterolæmi er diagnostisk forhøjede niveauer af plantesteroler i plasmaet.

Referencer

• Lee M, Lu K, Patel S B. Genetisk basis for sitosterolæmi. Curr. Opin. Lipidol., 2001; 12 (2): 141–149.
• Patel SB, Salen G, Hidaka H, ​​Kwiterovich PO, Stalenhoef AF, Miettinen TA, Grundy SM, Lee MH, Rubenstein JS, Polymeropoulos MH, Brownstein M J. Kortlægning af et gen involveret i regulering af kolesterolabsorption i kosten. Sitosterolemia locus findes ved kromosom 2p21. J. Clin. Invest., 1998; 102: 1041-1044.
• Lee MH, Gordon D, Ott J, Lu K, Ose L, Miettinen T, Gylling H, Stalenhoef AF, Pandya A, Hidaka H, ​​B Jr. Brewer, Kojima H, Sakuma N, Pegoraro R, Salen G, Patel S B Fin kortlægning af et gen, der er ansvarlig for regulering af kolesterolabsorptionen i kosten: grundlæggende effekter ligger til grund for tilfælde af fytosterolæmi i flere samfund. Eur. J. Hum. Genet. 2001; 9: 375-384.
• Lee MH, Lu K, Hazard S, Yu H, Shulenin S, Hidaka H, ​​Kojima H, Allikmets R, Sakuma N, Pegoraro R, Srivastava AK, Salen G, Dean M, Patel SB Identifikation af et gen, ABCG5, vigtig i reguleringen af ​​cholesterolindtagelse i kosten. Nat Genet, 2001; 27: 79-83.
• Lu K, Lee MH, Hazard S, Brooks-Wilson A, Hidaka H, ​​Kojima H, Ose L, Stalenhoef AFH, Mietinnen T, Bjorkhem I, Bruckert E, Pandya A, Brewer HB Jr., Salen G, Dean M, Srivastava A, Patel S B. To gener, der kortlægges til STSL-locus, forårsager sitosterolæmi: genomisk struktur og spektrum af mutationer, der involverer sterolin-1 og sterolin-2, kodet af henholdsvis ABCG5 og ABCG8. Er J Hum Genet ,. 2001; 69: 278-290.
• Stefkoa J, Poledne R, Hubacek J A.ATP-Binding Cassette (ABC) Transporters in Human Metabolism and Diseases. Physiol. Res., 2004; 53: 235-243.
• Wittenburg H, Carey M C. biliær kolesterol sekretion af de tvillede sterol-halvtransportører ABCG5 og ABCG8. J Clin Invest., 2002; 110 (5): 605-609.
• Klett EL, Patel S. Genetisk forsvar mod ikke-kolesterolsteroler. Curr Opin Lipidol., 2003; 14 (4): 341-345.
• Salen G, Shefer S, Nguyen L, Ness GC, Tint GS, Shore V. Sitosterolæmi. J Lipid Res., 1992; 33 (7): 945-955.