Neurotoksicitet - Neurotoxicity

Neurotoksicitet er en form for toksicitet , hvor et biologisk, kemisk eller fysisk middel har en negativ effekt på strukturen eller funktionen af ​​det centrale og/eller perifere nervesystem . Det opstår, når eksponering for et stof - specifikt et neurotoksin eller neurotoksicant - ændrer nervesystemets normale aktivitet på en sådan måde, at det forårsager permanent eller reversibel skade på nervevæv . Dette kan i sidste ende forstyrre eller endda dræbe neuroner , som er celler, der transmitterer og behandler signaler i hjernen og andre dele af nervesystemet. Neurotoksicitet kan skyldes organtransplantationer , strålebehandling , visse lægemiddelterapier , fritidsstofbrug , og udsættelse for tungmetaller , bites fra visse arter af giftige slanger , pesticider , visse industriel rengøring opløsningsmidler , brændstoffer og visse naturligt forekommende stoffer. Symptomer kan forekomme umiddelbart efter eksponering eller blive forsinket. De kan omfatte lem svaghed eller følelsesløshed, hukommelsestab, syn og/eller intellekt, ukontrollabel obsessiv og/eller kompulsiv adfærd, vrangforestillinger, hovedpine, kognitive og adfærdsmæssige problemer og seksuel dysfunktion. Kronisk skimmeleksponering i hjemmet kan føre til neurotoksicitet, som muligvis ikke forekommer i måneder til års eksponering. Alle ovennævnte symptomer er i overensstemmelse med mykotoksinakkumulering af skimmelsvamp.

Udtrykket neurotoksicitet indebærer involvering af et neurotoksin; udtrykket neurotoksisk kan imidlertid bruges mere løst til at beskrive tilstande, der vides at forårsage fysisk hjerneskade , men hvor der ikke er identificeret specifikt neurotoksin.

Tilstedeværelsen af neurokognitive underskud alene betragtes normalt ikke som tilstrækkeligt bevis på neurotoksicitet, da mange stoffer kan forringe neurokognitiv ydeevne uden at resultere i neurons død. Dette kan skyldes stoffets direkte virkning, idet svækkelsen og neurokognitive underskud er midlertidige og løser sig, når stoffet elimineres fra kroppen. I nogle tilfælde kan niveauet eller eksponeringstiden være kritisk, idet nogle stoffer kun bliver neurotoksiske i visse doser eller tidsperioder. Nogle af de mest almindelige naturligt forekommende hjernetoksiner, der fører til neurotoksicitet som følge af langvarig medicinbrug, er beta -amyloid (Aβ), glutamat , dopamin og iltradikaler . Når de findes i høje koncentrationer, kan de føre til neurotoksicitet og død ( apoptose ). Nogle af de symptomer, der skyldes celledød, omfatter tab af motorisk kontrol, kognitiv forringelse og autonom nervesystemdysfunktion. Derudover har neurotoksicitet vist sig at være en væsentlig årsag til neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom (AD).

Neurotoksiske midler

Beta amyloid

Aβ viste sig at forårsage neurotoksicitet og celledød i hjernen, når den var til stede i høje koncentrationer. Aβ skyldes en mutation, der opstår, når proteinkæder skæres på de forkerte steder, hvilket resulterer i kæder af forskellig længde, der er ubrugelige. Således bliver de tilbage i hjernen, indtil de nedbrydes, men hvis der akkumuleres nok, danner de plakker, der er giftige for neuroner . Aβ bruger flere ruter i centralnervesystemet til at forårsage celledød. Et eksempel er gennem den nikotiniske acetylcholinreceptor (nAchRs), som er en receptor, der sædvanligvis findes langs overfladerne af cellerne, som reagerer på nikotinstimulering og tænder eller slukker dem. Aβ blev fundet manipulere niveauet af nikotin i hjernen sammen med MAP kinase , en anden signalreceptor, for at forårsage celledød. Et andet kemikalie i hjernen, som Aβ regulerer, er JNK ; dette kemikalie standser den ekstracellulære signalregulerede kinase (ERK), der normalt fungerer som hukommelseskontrol i hjernen. Som et resultat stoppes denne hukommelsesbegunstigende vej, og hjernen mister væsentlig hukommelsesfunktion. Tab af hukommelse er et symptom på neurodegenerativ sygdom , herunder AD. En anden måde Aβ forårsager celledød er ved phosphorylering af AKT ; dette sker, da elementet phosphat er bundet til flere steder på proteinet. Denne fosforylering tillader AKT at interagere med BAD , et protein, der vides at forårsage celledød. Således resulterer en stigning i Aβ i en stigning af AKT/BAD-komplekset, hvilket igen stopper virkningen af ​​det anti-apoptotiske protein Bcl-2 , som normalt fungerer til at stoppe celledød, hvilket forårsager accelereret neuronnedbrydning og progression af AD.

Glutamat

Glutamat er et kemikalie, der findes i hjernen, og som udgør en giftig trussel mod neuroner, når det findes i høje koncentrationer. Denne koncentrationsligevægt er ekstremt delikat og findes normalt i millimolære mængder ekstracellulært. Ved forstyrrelse forekommer en ophobning af glutamat som følge af en mutation i glutamattransportørerne , som virker som pumper til at dræne glutamat fra hjernen. Dette får glutamatkoncentrationen til at være flere gange højere i blodet end i hjernen; til gengæld skal kroppen handle for at opretholde ligevægt mellem de to koncentrationer ved at pumpe glutamatet ud af blodbanen og ind i hjernens neuroner. I tilfælde af en mutation er glutamattransportørerne ude af stand til at pumpe glutamatet tilbage i cellerne; således ophobes en højere koncentration ved glutamatreceptorerne . Dette åbner ionkanalerne, så calcium kan komme ind i cellen, hvilket forårsager excitotoksicitet. Glutamat resulterer i celledød ved at tænde N-methyl-D-asparaginsyre- receptorerne (NMDA); disse receptorer forårsager en øget frigivelse af calciumioner (Ca 2+ ) i cellerne. Som følge heraf øger den øgede koncentration af Ca 2+ direkte belastningen på mitokondrier , hvilket resulterer i overdreven oxidativ phosphorylering og produktion af reaktive iltarter (ROS) via aktivering af nitrogenoxidsyntase , hvilket i sidste ende fører til celledød. Aβ blev også fundet at hjælpe denne vej til neurotoksicitet ved at øge neurons sårbarhed over for glutamat.

Oxygenradikaler

Dannelsen af iltradikaler i hjernen opnås gennem nitrogenoxidsyntase (NOS) vej. Denne reaktion opstår som et svar på en stigning i Ca 2+ -koncentrationen inde i en hjernecelle. Denne interaktion mellem Ca 2+ og NOS resulterer i dannelsen af ​​cofaktoren tetrahydrobiopterin (BH4), som derefter bevæger sig fra plasmamembranen ind i cytoplasmaet. Som et sidste trin dephosphoryleres NOS, hvilket giver nitrogenoxid (NO), som ophobes i hjernen og øger dets oxidative stress . Der er flere ROS, herunder superoxid , hydrogenperoxid og hydroxyl , som alle fører til neurotoksicitet. Naturligvis anvender kroppen en defensiv mekanisme til at reducere de fatale virkninger af den reaktive art ved at anvende visse enzymer til at nedbryde ROS til små, godartede molekyler af simpelt ilt og vand. Denne opdeling af ROS'en er imidlertid ikke fuldstændig effektiv; nogle reaktive rester efterlades i hjernen for at akkumulere, hvilket bidrager til neurotoksicitet og celledød. Hjernen er mere sårbar over for oxidativ stress end andre organer på grund af dens lave oxidationsevne. Fordi neuroner karakteriseres som postmitotiske celler, hvilket betyder, at de lever med akkumuleret skade gennem årene, er akkumulering af ROS dødelig. Således øgede niveauer af ROS -alder neuroner, hvilket fører til accelererede neurodegenerative processer og i sidste ende fremskridt af AD.

Dopaminerg neurotoksicitet

Visse lægemidler, mest kendt som pesticidet og metabolitten MPP+ (1-methyl-4-phenylpyridin-1-ium) kan fremkalde Parkinsons sygdom ved at ødelægge dopaminerge neuroner i substantia nigra. MPP+ interagerer med elektrontransportkæden i mitokondrierne for at generere reaktive iltarter, der forårsager generaliseret oxidativ skade og i sidste ende celledød. MPP+ produceres af monoaminoxidase B som en metabolit af MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin) , og dets toksicitet er særlig vigtig for dopaminerge neuroner på grund af en aktiv transportør på de celler, der bringe det ind i cytoplasma. Neurotoksiciteten af ​​MPP+ blev først undersøgt, efter at MPTP blev produceret som en kontaminant i pethidinet syntetiseret af en kemikandidat, der injicerede det forurenede lægemiddel og udviklede åbenlys Parkinson inden for uger. Opdagelse af toksicitetsmekanismen var et vigtigt fremskridt i undersøgelsen af ​​Parkinsons sygdom, og forbindelsen bruges nu til at fremkalde sygdommen hos forsøgsdyr.

Prognose

Prognosen afhænger af længden og graden af ​​eksponering og sværhedsgraden af ​​neurologisk skade. I nogle tilfælde kan eksponering for neurotoksiner eller neurotoksiske midler være dødelig. I andre kan patienter overleve, men ikke komme sig fuldstændigt. I andre situationer restituerer mange individer fuldstændigt efter behandlingen.

Ordet neurotoksicitet ( / ˌ n ʊər oʊ t ɒ k s ɪ s ɪ t i / ) benytter kombinationsformer af neuro- + tox- + -icity , hvilket gav " nervevæv forgiftning".

Se også

Referencer

Yderligere læsning