Hygiejne hypotese - Hygiene hypothesis

Inden for medicin fastslår hygiejnehypotesen , at tidlig barndoms udsættelse for bestemte mikroorganismer (såsom tarmflora og helminthparasitter ) beskytter mod allergiske sygdomme ved at bidrage til udviklingen af immunsystemet . Især menes mangel på eksponering at føre til defekter ved etablering af immuntolerance . Tidsperioden for eksponering begynder i livmoderen og slutter i skolealderen.

Mens tidlige versioner af hypotesen generelt henviste til udsættelse for mikrober, gælder opdaterede versioner for et specifikt sæt mikrobielle arter, der har udviklet sig sammen med mennesker. Opdateringerne har fået forskellige navne, herunder mikrobiomudtømningshypotesen , mikroflorahypotesen og "gamle venner" -hypotesen. Der er en betydelig mængde beviser, der understøtter ideen om, at manglende eksponering for disse mikrober er forbundet med allergi eller andre tilstande, selvom der stadig eksisterer videnskabelig uenighed.

Udtrykket "hygiejnehypotese" er blevet beskrevet som en forkert betegnelse, fordi folk forkert tolker det som en henvisning til personlig renlighed. Reduktion af personlig hygiejne, f.eks. Ikke at vaske hænder før spisning, forventes simpelthen at øge risikoen for infektion uden at have indflydelse på allergi eller immunforstyrrelser. Hygiejne er afgørende for at beskytte sårbare befolkninger som ældre mod infektioner, forhindre spredning af antibiotikaresistens og for at bekæmpe nye infektionssygdomme som Ebola eller COVID-19 . Hygiejnehypotesen tyder ikke på, at det ville være en samlet fordel at have flere infektioner i barndommen.

Oversigt

Ideen om en sammenhæng mellem parasitinfektion og immunforstyrrelser blev først foreslået i 1968. Den oprindelige formulering af hygiejnehypotesen stammer fra 1989, da David Strachan foreslog, at lavere forekomst af infektion i den tidlige barndom kunne være en forklaring på stigningen i allergiske sygdomme såsom astma og høfeber i løbet af det 20. århundrede.

Hygiejnehypotesen er også blevet udvidet ud over allergi og undersøges også i sammenhæng med en bredere vifte af tilstande påvirket af immunsystemet, især inflammatoriske sygdomme . Disse omfatter type 1 -diabetes , multipel sklerose og også nogle former for depression og kræft. For eksempel er den globale fordeling af multipel sklerose negativt korreleret med helminthen Trichuris trichiura, og dens forekomst er negativt korreleret med Helicobacter pylori -infektion. Strachans oprindelige hypotese kunne ikke forklare, hvordan forskellige allergiske tilstande steg eller steg i forekomsten på forskellige tidspunkter, f.eks. Hvorfor respiratoriske allergier begyndte at stige meget tidligere end fødevareallergi, som først blev mere almindelig i slutningen af ​​det 20. århundrede.

I 2003 foreslog Graham Rook "gamle venners hypotese", som er blevet beskrevet som en mere rationel forklaring på sammenhængen mellem mikrobiel eksponering og inflammatoriske lidelser. Hypotesen siger, at de vitale mikrobielle eksponeringer ikke er forkølelse, influenza, mæslinger og andre almindelige infektioner i barndommen, der har udviklet sig relativt for nylig i løbet af de sidste 10.000 år, men derimod de mikrober, der allerede er til stede under pattedyr og menneskelig udvikling, som kunne vedvare hos små jægere- samlergrupper som mikrobiota, tolererede latente infektioner eller bærerstater. Han foreslog, at coevolution med disse arter har resulteret i, at de har fået en rolle i immunsystemets udvikling.

Strachans oprindelige formulering af hygiejnehypotesen var også centreret om tanken om, at mindre familier gav utilstrækkelig mikrobiel eksponering dels på grund af mindre person-til-person-spredning af infektioner, men også på grund af "forbedrede husholdningsfaciliteter og højere standarder for personlig renlighed". Det forekommer sandsynligt, at dette var grunden til, at han kaldte det "hygiejnehypotesen". Selvom "hygiejnerevolutionen" i det nittende og tyvende århundrede kan have været en vigtig faktor, forekommer det nu mere sandsynligt, at selv om folkesundhedsforanstaltninger som sanitet , drikkevand og affaldssamling var medvirkende til at reducere vores eksponering for kolera , tyfus og så fratog de også mennesker deres eksponering for de "gamle venner", der indtager de samme miljøhabitater.

Stigningen af autoimmune sygdomme og akut lymfoblastisk leukæmi hos unge i den udviklede verden var forbundet med hygiejnehypotesen. Autisme kan være forbundet med ændringer i tarmmikrobiomet og tidlige infektioner. Risikoen for kroniske inflammatoriske sygdomme afhænger også af faktorer som kost, forurening, fysisk aktivitet, fedme, socioøkonomiske faktorer og stress. Genetisk disposition er også en faktor.

Historie

Da allergi og andre kroniske inflammatoriske sygdomme stort set er sygdomme i de sidste 100 år eller deromkring, blev "hygiejne -revolutionen" i de sidste 200 år undersøgt som en mulig årsag. I løbet af 1800 -tallet skete der radikale forbedringer af sanitet og vandkvalitet i Europa og Nordamerika. Indførelsen af ​​toiletter og kloaksystemer og oprydning af byens gader og renere mad var en del af dette program. Dette førte igen til et hurtigt fald i infektionssygdomme, især i perioden 1900–1950, gennem reduceret eksponering for infektiøse midler.

Selvom tanken om, at udsættelse for visse infektioner kan reducere risikoen for allergi ikke er ny, var Strachan en af ​​de første, der formelt foreslog det, i en artikel offentliggjort i British Medical Journal i 1989. Denne artikel foreslog at forklare den observation, at hø feber og eksem , begge allergiske sygdomme, var mindre almindelige hos børn fra større familier, som formodentlig blev udsat for mere smitsomme midler gennem deres søskende, end hos børn fra familier med kun et barn. Den øgede forekomst af allergier havde tidligere været antaget at være et resultat af stigende forurening. Hypotesen blev grundigt undersøgt af immunologer og epidemiologer og er blevet en vigtig teoretisk ramme for undersøgelsen af ​​kroniske inflammatoriske lidelser.

Den "gamle venners hypotese" foreslået i 2003 kan tilbyde en bedre forklaring på sammenhængen mellem mikrobiel eksponering og inflammatoriske sygdomme. Denne hypotese hævder, at de vitale eksponeringer ikke er forkølelse og andre nyligt udviklede infektioner, som ikke er ældre end 10.000 år, men snarere mikrober, der allerede er til stede i jæger-samlertider, hvor det menneskelige immunsystem udviklede sig. Konventionelle infektioner i barndommen er for det meste " mængdeinfektioner ", der dræber eller immuniserer og dermed ikke kan vedvare i isolerede jæger-samlergrupper. Mængdeinfektioner begyndte at dukke op efter den neolitiske landbrugsrevolution , da menneskelige befolkninger steg i størrelse og nærhed. De mikrober, der udviklede sig sammen med pattedyrs immunsystem, er meget ældre. Ifølge denne hypotese blev mennesker så afhængige af dem, at deres immunsystem hverken kan udvikle sig eller fungere ordentligt uden dem.

Rook foreslog, at disse mikrober sandsynligvis inkluderer:

  • Omgivende arter, der findes i de samme miljøer som mennesker
  • Arter, der bebor menneskelig hud, tarm og luftveje, og de dyr, vi lever med
  • Organismer som vira og helminths (orme), der etablerer kroniske infektioner eller bærerstater, som mennesker kan tolerere og dermed kan co-udvikle et specifikt immunregulerende forhold til immunsystemet.

Den modificerede hypotese udvidede senere til at omfatte eksponering for symbiotiske bakterier og parasitter.

"Evolution gør det uundgåelige til en nødvendighed." Det betyder, at størstedelen af ​​pattedyrsudviklingen fandt sted i mudder og råddende vegetation, og mere end 90 procent af menneskelig udvikling fandt sted i isolerede jæger-samlermiljøer og landbrugssamfund. Derfor har det menneskelige immunsystem udviklet sig til at foregribe visse typer mikrobielle input, hvilket gør den uundgåelige eksponering til en nødvendighed. De organismer, der er impliceret i hygiejnehypotesen, er ikke bevist at forårsage sygdomsprævalens, men der er tilstrækkelige data om lactobaciller, saprofytiske miljømykobakterier og helminter og deres tilknytning. Disse bakterier og parasitter er almindeligvis blevet fundet i vegetation, mudder og vand under hele evolutionen.

Der er foreslået flere mulige mekanismer til, hvordan 'Old Friends' mikroorganismer forhindrer autoimmune sygdomme og astma. De omfatter:

  1. Gensidig hæmning mellem immunresponser rettet mod forskellige antigener fra Old Friends -mikroberne, som fremkalder stærkere immunrespons end de svagere autoantigener og allergener ved henholdsvis autoimmun sygdom og allergi.
  2. Konkurrence om cytokiner, MHC -receptorer og vækstfaktorer, der er nødvendige af immunsystemet for at montere et immunrespons.
  3. Immunregulerende interaktioner med værts -TLR'er.

Den "mikrobielle mangfoldighed" -hypotese, foreslået af Paolo Matricardi og udviklet af von Hertzen, fastslår, at mangfoldigheden af mikrober i tarmen og andre steder er en nøglefaktor for priming af immunsystemet frem for stabil kolonisering med en bestemt art. Eksponering for forskellige organismer i den tidlige udvikling bygger en "database", der gør det muligt for immunsystemet at identificere skadelige stoffer og normalisere, når faren er elimineret.

For allergisk sygdom er de vigtigste eksponeringstider: tidligt i udviklingen; senere under graviditeten; og de første par dage eller måneder i barndommen. Eksponeringen skal opretholdes over en betydelig periode. Dette passer med beviser for, at levering ved kejsersnit kan være forbundet med øget allergi, mens amning kan være beskyttende.

Evolution af det adaptive immunsystem

Mennesker og mikroberne, de har, har udviklet sig i tusinder af århundreder; det menes dog, at den menneskelige art har været igennem adskillige faser i historien præget af forskellige patogeneksponeringer. For eksempel i meget tidlige menneskelige samfund har lille interaktion mellem dets medlemmer givet særlig valg til en relativt begrænset gruppe af patogener, der havde høje overførselshastigheder. Det anses for, at det menneskelige immunsystem sandsynligvis udsættes for et selektivt pres fra patogener, der er ansvarlige for nedregulering af visse alleler og derfor fænotyper hos mennesker. De thalassæmi gener, der er formet af Plasmodium -arter udtrykker selektionstryk kan være en model for denne teori, men er ikke vist i vivo.

Nylige komparative genomiske undersøgelser har vist, at immunresponsgener (proteinkodende og ikke-kodende regulatoriske gener) har mindre evolutionære begrænsninger og er ret hyppigere målrettet mod positiv selektion fra patogener, der samvirker med det menneskelige individ. Af alle de forskellige typer patogener, der vides at forårsage sygdom hos mennesker, garanterer helminter særlig opmærksomhed på grund af deres evne til at ændre forekomsten eller sværhedsgraden af ​​visse immunrelaterede reaktioner i mennesker og musemodeller. Faktisk har nyere forskning vist, at parasitorme har tjent som et stærkere selektivt pres på udvalgte humane gener, der koder for interleukiner og interleukinreceptorer, sammenlignet med virale og bakterielle patogener. Helminths menes at have været lige så gamle som det adaptive immunsystem , hvilket tyder på, at de kan have udviklet sig i fællesskab, hvilket også indebærer, at vores immunsystem har været stærkt fokuseret på at bekæmpe helminthiske infektioner, for så vidt de potentielt kan interagere med dem tidligt i barndommen. Værts-patogen-interaktionen er et meget vigtigt forhold, der tjener til at forme immunsystemets udvikling tidligt i livet.

Biologisk grundlag

Den primære foreslåede mekanisme af hygiejne hypotesen er ubalance mellem de T H 1 og T H 2 undertyper af T-hjælperceller . Utilstrækkelig aktivering af TH1 - armen ville stimulere immunforsvarets celleforsvar og føre til en overaktiv TH2 - arm, hvilket stimulerede immunsystemets antistof-medierede immunitet, hvilket igen førte til allergisk sygdom.

Denne forklaring kan imidlertid ikke forklare stigningen i forekomsten (svarende til stigningen i allergiske sygdomme) af flere T H 1-medierede autoimmune sygdomme , herunder inflammatorisk tarmsygdom , multipel sklerose og type I-diabetes . [Figur 1Bach] Dog har den nord -sydlige gradient set i forekomsten af ​​multipel sklerose vist sig at være omvendt relateret til den globale fordeling af parasitær infektion. [Figur 2Bach] Derudover har forskning vist, at MS -patienter inficeret med parasitter viste T H 2 type immunrespons i modsætning til den proinflammatoriske T H 1 immunfænotype set hos ikke-inficerede patienter med multipel sklerose. [Fleming] Parasitinfektion har også vist sig at forbedre inflammatorisk tarmsygdom og kan virke på samme måde som ved multipel sklerose . [Lee]

Allergiske tilstande er forårsaget af uhensigtsmæssige immunologiske responser på uskadelige antigener drives af en T H 2 -medieret immunreaktion, T H 2 celler producerer interleukin 4 , interleukin-5 , interleukin 6 , interleukin 13 og overvejende immunoglobulin E . Mange bakterier og vira fremkalde en T H 1 -medieret immunrespons, som nedregulerer T H 2 responser. TH1 - immunresponser er karakteriseret ved udskillelse af proinflammatoriske cytokiner, såsom interleukin 2 , IFNy og TNFa . Faktorer, der favoriserer en overvejende T H 1 -fænotype, omfatter: ældre søskende, stor familiestørrelse, tidligt dagtilbud, infektion (TB, mæslinger eller hepatitis), landdistrikter eller kontakt med dyr. AT H 2-domineret fænotype er forbundet med høj antibiotikabrug, vestlig livsstil, bymiljø, kost og følsomhed over for støvmider og kakerlakker. T H1 og T H 2 responser er gensidigt hæmmende, så når den ene er aktiv, undertrykkes den anden.

En alternativ forklaring er, at det udviklende immunsystem skal modtage stimuli (fra infektionsmidler, symbiotiske bakterier eller parasitter) for tilstrækkeligt at udvikle regulatoriske T -celler . Uden den stimuli bliver den mere modtagelig for autoimmune sygdomme og allergiske sygdomme på grund af utilstrækkeligt undertrykte T H 1 og T H 2 responser. For eksempel viser alle kroniske inflammatoriske lidelser tegn på mislykket immunregulering. For det andet driver helminter, ikke-patogene omgivende pseudokommensale bakterier eller visse tarmkommensaler og probiotika immunoregulering. De blokerer eller behandler modeller af alle kroniske inflammatoriske tilstande.

Beviser

Der er en betydelig mængde beviser, der understøtter ideen om, at mikrobiel eksponering er forbundet med allergi eller andre tilstande, selvom der stadig eksisterer videnskabelig uenighed. Da hygiejne er vanskelig at definere eller måle direkte, bruges surrogatmarkører såsom socioøkonomisk status, indkomst og kost.

Undersøgelser har vist, at forskellige immunologiske og autoimmune sygdomme er meget mindre almindelige i udviklingslandene end den industrialiserede verden, og at immigranter til den industrialiserede verden fra udviklingslandene i stigende grad udvikler immunologiske lidelser i forhold til længden af ​​tid siden ankomsten til den industrialiserede verden. Dette gælder for astma og andre kroniske inflammatoriske lidelser. Stigningen i allergi satser primært på kost og reduceret mikrobiom -mangfoldighed, selvom de mekanistiske årsager er uklare.

Anvendelsen af ​​antibiotika i det første leveår har været forbundet med astma og andre allergiske sygdomme, og øget astma er også forbundet med fødsel ved kejsersnit . Imidlertid tyder mindst en undersøgelse på, at personlig hygiejnisk praksis muligvis ikke er relateret til forekomsten af ​​astma. Antibiotisk brug reducerer mangfoldigheden af ​​tarmmikrobiota. Selvom flere undersøgelser har vist sammenhænge mellem brug af antibiotika og senere udvikling af astma eller allergi, tyder andre undersøgelser på, at effekten skyldes hyppigere antibiotikabrug hos astmatiske børn. Tendenser til brug af vacciner kan også være relevante, men epidemiologiske undersøgelser giver ingen konsekvent støtte til en skadelig virkning af vaccination/immunisering på atopihastigheder . Til støtte for de gamle venners hypotese viste det sig, at tarmmikrobiomet var forskelligt mellem allergiske og ikke-allergiske estiske og svenske børn (selvom dette fund ikke blev replikeret i en større kohorte) og tarmfloraens biodiversitet hos patienter med Crohns sygdom blev formindsket.

Begrænsninger

Hygiejnehypotesen gælder ikke for alle populationer. For eksempel ved inflammatorisk tarmsygdom er det primært relevant, når en persons velstandsniveau stiger, enten på grund af ændringer i samfundet eller ved at flytte til et mere velhavende land, men ikke når velstand forbliver konstant på et højt niveau.

Hygiejnehypotesen har svært ved at forklare, hvorfor allergiske sygdomme også forekommer i mindre velhavende områder. Derudover øger eksponering for nogle mikrobielle arter faktisk fremtidig modtagelighed for sygdom i stedet, som i tilfælde af infektion med rhinovirus (hovedkilden til forkølelse ), hvilket øger risikoen for astma.

Behandling

Aktuel forskning tyder på, at manipulation af tarmmikrobiota muligvis kan behandle eller forhindre allergi og andre immunrelaterede tilstande. Forskellige tilgange er under efterforskning. Probiotika (drikkevarer eller fødevarer) har aldrig vist sig at genindføre mikrober i tarmen. Endnu er terapeutisk relevante mikrober ikke blevet specifikt identificeret. Imidlertid har probiotiske bakterier vist sig at reducere allergiske symptomer i nogle undersøgelser. Andre tilgange, der undersøges, omfatter præbiotika , som fremmer væksten af ​​tarmflora og synbiotika , brug af præbiotika og probiotika på samme tid.

Skulle disse terapier blive accepteret, omfatter konsekvenserne af den offentlige politik at give grønne områder i byområder eller endda give børn adgang til landbrugsmiljøer.

Helminthic terapi er behandling af autoimmune sygdomme og immunforstyrrelser ved hjælp af bevidst angreb med en helminth larve eller æg . Helminthisk behandling fremkom ved søgningen efter grunde til, at forekomsten af ​​immunologiske lidelser og autoimmune sygdomme korrelerer med niveauet for industriel udvikling. Det nøjagtige forhold mellem helminths og allergier er uklart, dels fordi undersøgelser har tendens til at bruge forskellige definitioner og resultater og på grund af den store variation blandt både helminth -arter og de populationer, de inficerer. Infektionerne fremkalder et type 2 immunrespons, som sandsynligvis udviklede sig hos pattedyr som følge af sådanne infektioner; kronisk helminth -infektion er blevet forbundet med en reduceret følsomhed i perifere T -celler, og flere undersøgelser har fundet, at ormekur fører til en stigning i allergisk følsomhed. Men i nogle tilfælde er helminths og andre parasitter i stedet en årsag til at udvikle allergi. Desuden er sådanne infektioner ikke i sig selv en behandling, da de er en stor sygdomsbyrde, og faktisk er de en af ​​de vigtigste forsømte sygdomme . Der udvikles lægemidler, der efterligner virkningerne uden at forårsage sygdom.

Folkesundhed

Reduktionen af ​​den offentlige tillid til hygiejne har betydelige mulige konsekvenser for folkesundheden. Hygiejne er afgørende for at beskytte sårbare befolkninger som ældre mod infektioner, forhindre spredning af antibiotikaresistens og for at bekæmpe nye infektionssygdomme som SARS og Ebola .

Misforståelsen af ​​udtrykket "hygiejnehypotese" har resulteret i uberettiget modstand mod vaccination såvel som andre vigtige folkesundhedsforanstaltninger. " Det er blevet foreslået, at offentlig bevidsthed om den oprindelige form for hygiejnehypotesen har ført til en øget tilsidesættelse af hygiejne i hjemmet. Den effektive kommunikation af videnskab til offentligheden er blevet forhindret af præsentationen af ​​hygiejnehypotesen og anden sundhedsrelateret information i medierne.

Renhed

Ingen beviser understøtter tanken om, at reduktion af moderne praksis med renlighed og hygiejne ville have nogen indvirkning på antallet af kroniske inflammatoriske og allergiske lidelser, men en betydelig mængde beviser for, at det ville øge risikoen for infektionssygdomme. Udtrykket "målrettet hygiejne" er blevet brugt for at anerkende vigtigheden af ​​hygiejne for at undgå patogener.

Hvis hjem og personlig renlighed bidrager til reduceret eksponering for vitale mikrober, er dens rolle sandsynligvis lille. Tanken om, at hjem kan gøres “sterile” gennem overdreven renlighed, er usandsynlig, og beviserne viser, at mikrober hurtigt efter rengøring erstattes af støv og luft udefra, ved at fælde fra kroppen og andre levende ting samt fra mad . Nøglepunktet kan være, at det mikrobielle indhold i bymæssige boliger har ændret sig, ikke på grund af hjemlige og personlige hygiejnevaner, men fordi de er en del af bymiljøer. Kost- og livsstilsændringer påvirker også tarmen, huden og respiratorisk mikrobiota.

På samme tid har bekymringerne for allergi og andre kroniske inflammatoriske sygdomme været stigende, så også bekymringerne for infektionssygdomme. Smitsomme sygdomme fortsætter med at kræve en alvorlig sundhedstold. Forebyggelse af pandemier og reducering af antibiotikaresistens er globale prioriteter, og hygiejne er en hjørnesten i at inddæmme disse trusler.

Styring af infektionsrisici

Det internationale videnskabelige forum for hjemmehygiejne har udviklet en risikostyringsmetode til at reducere infektionsrisici i hjemmet. Denne fremgangsmåde anvender mikrobiologisk og epidemiologisk evidens til at identificere de vigtigste ruter for smitteoverførsel i hjemmet. Disse data indikerer, at de kritiske ruter involverer hænder, hånd- og madkontaktoverflader og rengøringsredskaber. Tøj og husholdningsartikler indebærer noget lavere risici. Overflader, der kommer i kontakt med kroppen, såsom bade og håndvaske, kan fungere som infektionskøretøjer, ligesom overflader forbundet med toiletter. Luftbåren transmission kan være vigtig for nogle patogener. Et centralt aspekt ved denne tilgang er, at den maksimerer beskyttelsen mod patogener og infektion, men er mere afslappet omkring synlig renlighed for at opretholde normal eksponering for andre mennesker, dyr og miljømikrober.

Se også

Referencer

Yderligere læsning