Dapsone - Dapsone
 | |
 | |
| Kliniske data | |
|---|---|
| Handelsnavne | Aczone, andre |
| AHFS / Drugs.com | Monografi |
| MedlinePlus | a682128 |
| Licensdata | |
| Ruter for administration |
Efter munden, aktuelt |
| ATC -kode | |
| Lovlig status | |
| Lovlig status | |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | 70 til 80% |
| Proteinbinding | 70 til 90% |
| Metabolisme | Lever (for det meste CYP2E1 -medieret) |
| Eliminering halveringstid | 20 til 30 timer |
| Udskillelse | Nyre |
| Identifikatorer | |
| |
| CAS -nummer | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| CHEMBL | |
| CompTox Dashboard ( EPA ) | |
| ECHA InfoCard |
100.001.136 
|
| Kemiske og fysiske data | |
| Formel | C 12 H 12 N 2 O 2 S |
| Molar masse | 248,30 g · mol −1 |
| 3D -model ( JSmol ) | |
| Smeltepunkt | 175 til 176 ° C (347 til 349 ° F) |
| |
| |
| (verificere) | |
Dapsone , også kendt som diaminodiphenylsulfon ( DDS ), er et antibiotikum, der almindeligvis bruges i kombination med rifampicin og clofazimin til behandling af spedalskhed . Det er en anden linje medicin til behandling og forebyggelse af pneumocystis lungebetændelse og til forebyggelse af toxoplasmose hos dem, der har dårlig immunfunktion . Derudover er det blevet brugt til acne , dermatitis herpetiformis og forskellige andre hudsygdomme. Dapsone fås både topisk og gennem munden.
Alvorlige bivirkninger kan omfatte et fald i blodlegemer , nedbrydning af røde blodlegemer især hos patienter med glucose-6-phosphatdehydrogenasemangel (G-6-PD) eller overfølsomhed. Almindelige bivirkninger omfatter kvalme og tab af appetit. Andre bivirkninger omfatter leverbetændelse og en række typer hududslæt. Selvom sikkerheden ved brug under graviditeten ikke er helt klar, anbefaler nogle læger, at den fortsættes hos dem med spedalskhed. Det er af sulfonklassen .
Dapsone blev først undersøgt som et antibiotikum i 1937. Dets anvendelse til spedalskhed begyndte i 1945. Det er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler . Formen, der tages gennem munden, er tilgængelig som et generisk lægemiddel og ikke særlig dyrt.
Medicinske anvendelser
Infektioner
Dapsone bruges almindeligvis i kombination med rifampicin og clofazimin til behandling af spedalskhed . Det bruges også til både at behandle og forebygge pneumocystis lungebetændelse (PCP). Det bruges også til toxoplasmose hos mennesker, der ikke kan tåle trimethoprim med sulfamethoxazol .
Dapsone via munden var en af de første lægemidler, der blev brugt til behandling af moderat til svær acne vulgaris, og er stadig lejlighedsvis ordineret til behandling af alvorlige tilfælde. En aktuel form for dapsone er også effektiv med potentielt færre bivirkninger.
Det er uklart, om kombinationen med pyrimethamin er nyttig til forebyggelse af malaria .
Autoimmun sygdom
- Kutan lupus erythematose. Dapsone er effektivt og sikkert hos personer med moderat, svær eller ildfast kutan lupus erythematose.
- Idiopatisk trombocytopenisk purpura. Dapsone er effektiv og sikker til supplerende glukokortikoidbesparende behandling af personer med idiopatisk trombocytopenisk purpura og foretrækkes frem for danazol eller interferon alfa hos personer med antinukleære antistoffer.
- Kronisk spontan urticaria. Dapsone er effektivt og sikkert til behandling af andenlinjeterapi til mennesker med kronisk spontan urticaria hos dem, for hvem antihistaminer og andre førstelinjemidler har fejlet.
- Tilbagefaldende polychondritis. Der er ingen kliniske forsøg, men der er mange sagsrapporter om, at dapsone er effektivt ved doser på 25 mg/dag til 200 mg/dag til behandling af tilbagefaldende polychondritis.
Andet
Dermatitis herpetiformis i kombination med en glutenfri diæt .
Dapsone kan bruges til at behandle brune eneboer edderkoppebid, der bliver nekrotiske .
Dapsone er den anbefalede behandling af erythema elevatum diutinum , da en gennemgang viste, at brug af oral dapsone alene var effektiv i 80% af de tidlige tilfælde af sygdommen. Imidlertid kan dapsone potentielt forårsage alvorlige bivirkninger, hvilket betyder, at nogle gange steroider eller andre antibiotika bør bruges i stedet, selvom disse alternative behandlinger er meget mindre effektive.
En anmeldelse fra august 2015 bemærker, at dapsone rapporteres at være effektivt mod generaliseret granuloma annulare .
Dapsone er blevet brugt som en monomer i designet af farvestof adsorberende polymerer.
Kontraindikationer og forholdsregler
Personer med porfyri , anæmi , hjertesygdom, lungesygdom, HIV -infektion, G6PD -mangel og nedsat leverfunktion har større risiko for bivirkninger, når de bruger dapsone.
Bivirkninger
Overfølsomhedsreaktioner forekommer hos 1,4% af de personer, der behandles med dapsone, og kan være dødelige i medicinske omgivelser med lave ressourcer. Det er en form for alvorlige kutane bivirkninger (SCAR'er), hvor der opstår en SCAR-lidelse, primært DRESS-syndromet eller en DRESS-syndrom-lignende reaktion.
Blod
Hæmolyse er den mest fremtrædende bivirkning, der forekommer hos omkring 20 % af patienterne, der behandles med dapsone, selvom det er dosisrelateret. Det kan føre til hæmolytisk anæmi og methemoglobinæmi . Bivirkningen er mere almindelig og alvorlig hos dem med glucose-6-phosphatdehydrogenase-mangel , hvilket fører til, at den dapsonholdige antimalariakombination Lapdap trækkes tilbage fra klinisk brug. Et tilfælde af hæmolyse hos en nyfødt fra dapsone i modermælk er blevet rapporteret. Agranulocytose forekommer sjældent, når dapsone bruges alene, men oftere i kombinationsregimer til malariaprofylakse. Abnormiteter i dannelsen af hvide blodlegemer , herunder aplastisk anæmi , er sjældne, men alligevel er årsagen til de fleste dødsfald, der kan tilskrives dapsonbehandling.
Methemoglobinæmi forekommer hos ca. 15 % af patienterne, der behandles med langtidsdapson ved standarddoser (100 mg/dag). Kun særlige oximetre med flere bølgelængder ( CO-oximetre ) kan påvise methemoglobinæmi direkte. Når der er et "mætningsgab" mellem en lav almindelig pulsoximeteraflæsning og et højt arterielt blodgasanalyseresultat , kan der være mistanke om methemoglobinæmi.
Lever
Giftig hepatitis og kolestatisk gulsot er blevet rapporteret af producenten. Disse toksiske reaktioner kan også forekomme som en del af dapsonoverfølsomhedssyndromet (en form for SCAR-se ovenfor) eller dapsonesyndrom (se nedenfor). Dapsone metaboliseres af Cytochrome P450 -systemet, specifikt isozymer CYP2D6 , CYP2B6 , CYP3A4 og CYP2C19 . Dapsonmetabolitter produceret af cytochrom P450 2C19 -isozymet er forbundet med methemoglobinæmi -bivirkningen af lægemidlet.
Hud
Når den bruges lokalt, kan dapsone forårsage mild hudirritation, rødme, tør hud, brændende og kløe. Ved brug sammen med benzoylperoxidprodukter kan der forekomme midlertidige gule eller orange hudfarvninger.
Dapsone overfølsomhedssyndrom
Overfølsomhedsreaktioner forekommer hos nogle patienter. Denne reaktion kan være hyppigere hos patienter, der modtager behandling med flere lægemidler.
Reaktionen involverer altid udslæt , kan også omfatte feber , gulsot og eosinofili og er sandsynligvis en manifestation af SCAR -reaktionen, nemlig DRESS -syndromet (se ovenfor). Generelt vil disse symptomer forekomme inden for de første seks uger af behandlingen eller slet ikke og kan forbedres ved kortikosteroidbehandling .
Andre negative virkninger
Andre negative virkninger omfatter kvalme , hovedpine og udslæt (som er almindelige) og søvnløshed , psykose og perifer neuropati . Virkninger på lungen forekommer sjældent og kan være alvorlige, men er generelt reversible.
Handlingsmekanisme
Som antibakteriel hæmmer dapson bakteriesyntese af dihydrofolinsyre via konkurrence med para-aminobenzoat om det aktive sted for dihydropteroatsyntase og hæmmer derved nukleinsyresyntese. Selvom strukturelt adskilt fra dapson, fungerer sulfonamidgruppen af antibakterielle lægemidler også på denne måde.
Som et anti-inflammatorisk , dapson hæmmer myeloperoxidase-H 2 O 2 -halogenid-medieret cytotoksisk system polymorfonukleocytter. Som en del af det respiratoriske udbrud, som neutrofiler bruger til at dræbe bakterier, omdanner myeloperoxidase hydrogenperoxid ( H
2O
2) i hypochlorsyre (HOCl). HOCl er den mest potente oxidant, der genereres af neutrofiler, og kan forårsage betydelig vævsskade under betændelse. Dapsone anholder myeloperoxidase i en inaktiv mellemform og hæmmer enzymet reversibelt. Dette forhindrer ophobning af hypochlorsyre og reducerer vævsskader under betændelse. Myeloperoxidaseinhibering er også blevet foreslået som en neuronsparende mekanisme til at reducere inflammation i neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom og slagtilfælde.
Dapsones antiinflammatoriske og immunmodulerende virkninger menes at være dets virkningsmekanisme ved behandling af dermatitis herpetiformis .
Dapsone er et lugtfrit hvidt til cremet-hvidt krystallinsk pulver med en let bitter smag.
Historie
Opdagelse
I begyndelsen af det 20. århundrede udviklede den tyske kemiker Paul Ehrlich teorier om selektiv toksicitet, der hovedsageligt var baseret på visse farvestoffers evne til at dræbe mikrober . Gerhard Domagk , der senere ville vinde en Nobelpris for sin indsats, fik et stort gennembrud i 1932 med opdagelsen af det antibakterielle prontosilrøde (sulfonamidochrysoidin). Yderligere undersøgelser af involverede kemikalier åbnet vejen til sulfapræparat og sulfon behandling , først med opdagelsen af sulfanilamid , det aktive middel af Prontosil ved Daniel Bovet og hans team på Pasteur Instituttet (1935), derefter med den for dapson uafhængigt af Ernest Fourneau i Frankrig og Gladwin Buttle i Det Forenede Kongerige.
Foreslået brug i lægemidler mod malaria
Spredningen af lægemiddelresistent malaria i Afrika har tilskyndet udviklingen af nye, billige antimalariamidler. Plasmodium falciparum , en af de Plasmodium -arter, der forårsager malaria, har udviklet resistens både mod chloroquin og sulfadoxin/pyrimethamin , to af de mest almindelige behandlinger for malaria. Artemisinin , et andet lægemiddel mod malaria, var blevet udviklet i 1980'erne, men var for dyrt til stor brug. Dette fik GlaxoSmithKline til at udvikle Lapdap , et kombinationslægemiddel bestående af chlorproguanil og dapsone. Lapdap havde licens i Det Forenede Kongerige fra oktober 2003.
En fordel ved Lapdap var, at chlorproguanil og dapsone begge er billige lægemidler. En anden var, at den i kraft af at være et kombinationslægemiddel var mindre tilbøjelig til at forårsage lægemiddelresistens. Fordi dapson forårsager hæmolytisk anæmi hos patienter med G6PD-mangel, og fordi G6PD-mangel påvirker 10-25% af befolkningen i Afrika syd for Sahara, blev det opdaget, at Lapdap ikke er sikkert at bruge i Afrika. Den var tilgængelig i mange afrikanske lande i fire år, før GlaxoSmithKline tog den af markedet i februar 2008.
Dapsone gel
Dapsone var i nogle få tilfælde blevet rapporteret for effektivt at behandle acne, men risikoen for hæmolytisk anæmi forhindrede det i at blive brugt i vid udstrækning til dette formål. I mange år forsøgte forskere at udvikle en topisk formulering af dapsone, der ville være lige så effektiv mod acne som oral dapsone, men uden hæmolyse -bivirkning. Dette var svært at opnå, fordi dapson er meget uopløseligt i vandige opløsningsmidler. I begyndelsen af 2000'erne udviklede QLT USA Aczone, en 5% dapsonegel, der viste sig at være effektiv mod acne uden at forårsage klinisk signifikante fald i hæmoglobinniveauer, selv hos personer med G6PD -mangel. I februar 2016 godkendte FDA en 7,5% dapsongel. Denne højere styrke har fordelen ved en påføring én gang dagligt, versus påføring af 5% formulering to gange dagligt.
Andre anvendelser
Dapsone finder også anvendelser som hærdningsmiddel til fremstilling af maling, klæbemidler, kompositter, pulverlakker og printkort.
Referencer
eksterne links
- "Dapsone" . Lægemiddeloplysningsportal . US National Library of Medicine.
