Dopaminreceptor D 2 -Dopamine receptor D2
Dopaminreceptor D 2 , også kendt som D2R , er et protein , der hos mennesker er kodet af DRD2 -genet . Efter arbejde fra Paul Greengards laboratorium havde foreslået, at dopaminreceptorer var stedet for virkningen af antipsykotiske lægemidler, brugte flere grupper, herunder dem af Solomon Snyder og Philip Seeman , et radiomærket antipsykotisk lægemiddel til at identificere det, der nu er kendt som dopamin D 2 -receptoren. Dopamin D 2 -receptoren er hovedreceptoren for de fleste antipsykotiske lægemidler . Strukturen af DRD2 i kompleks med den atypiske antipsykotiske risperidon er blevet bestemt.
Fungere
Dette gen koder for D 2 undertypen af det dopaminreceptor , som er koblet til G i undertype af G-protein-koblede receptorer . Denne G-proteinkoblede receptor inhiberer adenylylcyclase- aktivitet.
Hos mus er regulering af D2R-overfladeekspression af den neuronale calciumsensor-1 (NCS-1) i tandgyrus involveret i udforskning, synaptisk plasticitet og hukommelsesdannelse. Undersøgelser har vist potentielle roller for D2R ved hentning af frygtminder i den prelimbiske cortex og i diskrimineringslæring i nucleus accumbens.
I fluer beskyttede aktivering af D 2 autoreceptoren dopaminneuroner mod celledød induceret af MPP + , et toksin, der efterligner Parkinsons sygdomspatologi .
Mens optimale dopaminniveauer favoriserer D1R kognitiv stabilisering, er det D2R, der formidler den kognitive fleksibilitet hos mennesker.
Isoformer
Alternativ splejsning af dette gen resulterer i tre transkriptvarianter, der koder for forskellige isoformer .
Den lange form ( D2Lh ) har den "kanoniske" sekvens og fungerer som en klassisk postsynaptisk receptor. Den korte form ( D2Sh ) er præ-synaptisk og fungerer som en autoreceptor, der regulerer niveauerne af dopamin i den synaptiske spalte. Agonisme af D2sh -receptorer hæmmer frigivelse af dopamin; antagonisme øger dopaminerg frigivelse. En tredje D2 (længere) form adskiller sig fra den kanoniske sekvens, hvor 270V erstattes af VVQ.
Aktive og inaktive former
D2R -konformere ækvilibreres mellem to fuldaktive (D 2 High R) og inaktive (D 2 Low R) -tilstande, mens de er i kompleks med henholdsvis en agonist- og antagonistligand .
Den monomere inaktive konformer af D 2 R i binding med risperidon blev rapporteret i 2018 ( PDB ID: 6CM4). Den aktive form, der generelt er bundet til en agonist, er imidlertid ikke tilgængelig endnu, og i de fleste af undersøgelserne er homologimodelleringen af strukturen implementeret. Forskellen mellem den aktive og inaktive af G-proteinkoblede receptor observeres hovedsageligt som konformationsændringer på den cytoplasmiske halvdel af strukturen, især ved transmembrandomænerne (TM) 5 og 6. De konformationelle overgange, der forekom ved de cytoplasmatiske ender, skyldes koblingen af G -protein til den cytoplasmatiske sløjfe mellem TM 5 og 6.
Det blev observeret at enten D 2 R agonist eller antagonist-ligander afslørede bedre bindingsaffiniteter inde i ligandbindende domæne af den aktive D 2 R sammenlignet med den inaktive tilstand. Det demonstrerede, at ligandbindingsdomæne for D 2 R påvirkes af de konformationsændringer, der forekommer ved de cytoplasmatiske domæner i TM 5 og 6. Som følge heraf afspejler D 2 R-aktiveringen et positivt samarbejde om det ligandbindende domæne.
I undersøgelser af lægemiddelopdagelser for at beregne bindingsaffiniteterne for D2R -liganderne inde i bindingsdomænet er det vigtigt at arbejde med hvilken form for D2R. Det vides, at de fulde aktive og inaktive tilstande anbefales at blive brugt til henholdsvis agonist- og antagoniststudierne.
Enhver uoverensstemmelse i ækvilibrering af D2R -tilstande, der forårsager problemer med signaloverførsel mellem nervesystemet, kan føre til forskellige alvorlige lidelser, såsom skizofreni , autisme og Parkinsons sygdom . For at kontrollere disse lidelser kontrolleres ækvilibrering mellem D2R -tilstande ved implementering af agonist- og antagonist -D2R -ligander. I de fleste tilfælde blev det observeret, at problemerne vedrørende D2R -tilstande kan have genetiske rødder og kontrolleres af lægemiddelterapier. Indtil videre er der ingen bestemt behandling for disse psykiske lidelser.
Allosterisk lomme og ortosterisk lomme
Der er et ortosterisk bindingssted (OBS) samt en sekundær bindingslomme (SBP) på dopamin 2 -receptoren, og interaktion med SBP er et krav for allosterisk farmakologi. Forbindelsen SB269652 er en negativ allosterisk modulator af D2R.
Oligomerisering af D2R
Det blev observeret, at D2R eksisterer i dimere former eller oligomerer af højere orden. Der er nogle eksperimentelle og molekylære modeller, der demonstrerede D2R -monomerer tværbinding fra deres TM 4 og TM 5 til dannelse af dimere konformere. Oligomerisering af D2R har en hovedrolle i deres biologiske aktiviteter, og enhver forstyrrelse i det kan føre til psykiske sygdomme. Det er kendt, at D2R-liganderne (enten agonisten eller antagonisten), der binder til det ligandbindende domæne i D2R, er uafhængige af oligomerisering og ikke kan have nogen effekt på dets proces, så de lægemidler, der bruges til behandling af psykiske sygdomme, kan ikke forårsage ethvert hovedproblem i oligomerisering af D2R. Da processen med oligomerisering af D2R i menneskelige kroppe og deres forbindelser til psykiske sygdomme ikke eksplicit blev undersøgt, er der ingen rapporteret behandling for lidelserne, der stammer fra oligomeriseringens problemer.
Oligomeriseringen af GPCR'er er et kontroversielt emne om, at der er mange ukendte problemer på dette område endnu. Der er ingen tilgængelige krystallografiske data, der beskriver tværbindingen af monomerer. Der er nogle beviser, der tyder på, at GPCR'er monomerer tværbinder domæner er forskellige og afhængige af de biologiske miljøer og andre faktorer.
Genetik
Alleliske varianter:
- A-241G
- C132T , G423A , T765C , C939T , C957T og G1101A
- Cys311Ser
- -141C indsættelse/deletion Polymorfierne er blevet undersøgt med hensyn til associering med skizofreni .
Nogle forskere har tidligere forbundet polymorfismen Taq 1A ( rs1800497 ) til DRD2 -genet. Polymorfismen ligger imidlertid i exon 8 i ANKK1 -genet. DRD2 TaqIA polymorfisme er rapporteret at være forbundet med en øget risiko for at udvikle motoriske udsving, men ikke hallucinationer ved Parkinsons sygdom. En splejsningsvariant i Dopaminreceptor D2 (rs1076560) viste sig at være forbundet med trunkal lemmen Tardiv dyskinesi og nedsat ekspressionsfaktor for positiv og negativ syndromskala (PANSS) hos skizofrenipersoner .
Ligander
De fleste af de ældre antipsykotiske lægemidler, såsom chlorpromazin og haloperidol, er antagonister for dopamin D 2 -receptoren, men er generelt meget uselektive, i bedste fald kun selektive for "D 2 -lignende familie" -receptorer og bindes således til D 2 , D 3 og D 4 , og ofte også til mange andre receptorer, såsom dem for serotonin og histamin , hvilket resulterer i en række bivirkninger og gør dem til dårlige midler til videnskabelig forskning. På lignende måde, ældre dopaminagonister anvendt til Parkinsons sygdom , såsom bromocriptin og cabergolin er dårligt selektive for en dopaminreceptor over en anden, og selv om de fleste af disse midler gør virker som D 2 -agonister, de påvirker andre undertyper samt. Flere selektive D 2 -ligander er imidlertid nu tilgængelige, og dette antal vil sandsynligvis stige, efterhånden som yderligere forskning skrider frem.
Agonister
- Bromocriptin - fuld agonist
- Cabergoline (Dostinex)
- N, N-Propyldihydrexidine - analog af D 1 / D 5 agonist dihydrexidin ; Selektiv til postsynaptisk D 2 -receptor over den presynaptiske D 2 -autoreceptor .
- Piribedil - også D 3 -receptoragonist og α 2 –adrenerg antagonist
- Pramipexol - også D 3 , D 4 receptoragonist
- Quinelorane - affinitet for D 2 > D 3
- Quinpirol - også D 3 -receptoragonist
- Ropinirol - fuld agonist
- Sumanirole - fuld agonist; meget selektiv
- Talipexole - selektiv for D 2 i forhold til andre dopaminreceptorer, men fungerer også som α 2 adrenoceptoragonist og 5-HT 3 -antagonist.
Delvise agonister
- Aplindore
- Aripiprazol
- Armodafinil - selvom primært menes at være en svag DAT-inhibitor, armodafinil er også en D 2 partiel agonist.
- Modafinil- (R)-(-)-enantiomeren, kendt som Armodafinil i sin rene form
- Brexpiprazol
- Cariprazin
- GSK-789.472-Også D 3- antagonist, med god selektivitet i forhold til andre receptorer
- Ketamin (også NMDA -antagonist)
- 2-Phenethylamine- (også en TAAR1-agonist og GABAb-antagonist med virkninger på AMPA-receptorer)
- LSD -in vitro, LSD viste sig at være en delvis agonist og forstærker dopamin-medieret prolaktinsekretion i lactotrofer. LSD er også en 5-HT 2A- agonist.
- OSU-6162 -også 5-HT 2A delvis agonist, fungerer som "dopaminstabilisator"
- Roxindol (kun ved D 2 autoreceptorer)
- RP5063
- Salvinorin A -også κ-opioidagonist .
- Memantine - Også NMDA -antagonist
Antagonister
- Atypiske antipsykotika (undtagen aripiprazol, brexpiprazole og eventuelle andre D 2 receptor partielle agonister)
- Cinnarizin
- Chlorethylnorapomorphin
- Desmethoxyfallypride
- Domperidon - D 2 og D 3 antagonist; krydser ikke blod-hjerne-barrieren
- Metoclopramid -antiemetisk-krydser blod-hjerne-barriere-forårsager lægemiddelinduceret Parkinsonisme.
- Eticloprid
- Fallypride
- Hydroxyzin (Vistaril, Atarax)
- Itoprid
- L-741.626 -yderst selektiv D 2- antagonist
- C 11 Raclopride radiomærket - almindeligvis anvendes i positronemissionstomografi undersøgelser
- Typiske antipsykotika
- SV 293
- Yohimbine
- Buspiron D 2 presynaptiske autoreceptorer (lav dosis) og postsynaptiske D 2 -receptorer (ved højere doser) antagonist
- D 2 sh selektive (presynaptiske autoreceptorer)
- Amisulpride (lave doser)
- UH-232
Allosteriske modulatorer
- Homocystein - negativ allosterisk modulator
- PAOPA
- SB-269.652
SB-269.652
Heterobivalente ligander
- 1- (6-((( R , S ) -7-Hydroxychroman-2-yl) methylamino] hexyl) -3-(( S ) -1-methylpyrrolidin-2-yl) pyridiniumbromid (forbindelse 2, D2R-agonist og nAChR -antagonist)
Dobbelt D 2 AR/ A 2A AR ligander
- Dobbeltagonister til A 2A AR- og D2AR -receptorer er blevet udviklet.
Funktionelt selektive ligander
- UNC9994
Interaktioner mellem protein og protein
Dopaminreceptoren D 2 har vist sig at interagere med EPB41L1 , PPP1R9B og NCS-1 .
Receptor oligomerer
D 2 receptorformer receptoren heterodimerer in vivo (dvs. i levende dyr) med andre G-proteinkoblede receptorer ; disse omfatter:
- D 1 –D 2 dopaminreceptor heteromer
- D 2 - adenosin A 2A
- D 2 - ghrelinreceptor
- D 2sh - TAAR1
D 2 receptoren er blevet vist at danne hetorodimers in vitro (og muligvis in vivo ) med DRD 3 , DRD 5 , og 5-HT 2A .
Se også
Forklarende noter
Referencer
eksterne links
- Receptorer,+Dopamin+D2 på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Pappas S. "Undersøgelse: gener påvirker, hvem dine venner er" . Imaginova Corp . LiveScience . Hentet 20. januar 2011 .
Denne artikel indeholder tekst fra United States National Library of Medicine , som er i det offentlige område .
