CD38 - CD38

CD38
Tilgængelige strukturer
PDB	Ortologsøgning : PDBe RCSB
Liste over PDB -id -koder
	4TMF , 1YH3 , 1ZVM , 2EF1 , 2HCT , 2I65 , 2I66 , 2I67 , 2O3Q , 2O3R , 2O3S , 2O3T , 2O3U , 2PGJ , 2PGL , 3DZF , 3DZG , 3DZH , 3DZI , 3DZJ , 3DZK , 3F6Y , 3I9M , 3I9N , 3OFS , 3RAJ , 3ROK , 3ROM , 3ROP , 3ROQ , 3U4H , 3U4I , 4CMH , 4F45 , 4F46 , 4OGW , 4XJS , 4XJT , 5F1K , 5F1O , 5F21
Identifikatorer
Aliaser	CD38 , ADPRC1, ADPRC 1, CD38 molekyle
Eksterne ID'er	OMIM : 107270 MGI : 107474 HomoloGene : 1345 GenCards : CD38
EF -nummer	2.4.99.20
Genplacering ( menneske )
Chr.	Kromosom 4 (menneske)
Ende	15.853.232 bp
Gen placering ( mus )
Chr.	Kromosom 5 (mus)
Ende	43.912.375 bp
RNA -udtryksmønster
	Flere referenceudtryksdata
Genontologi
Molekylær funktion	• transferaseaktivitet ; • hydrolaseaktivitet, der virker på glycosylbindinger ; • NAD (P)+ nukleosidaseaktivitet ; • hydrolaseaktivitet ; • NAD+ nukleotidase, cyklisk ADP-ribosegenererende ; • NAD+ nukleosidaseaktivitet ; • fosfor-oxygenlyaseaktivitet ; • identisk proteinbinding;
Cellulær komponent	• integral komponent i membran ; • membran ; • intracellulær membranbegrænset organel ; • celleoverflade ; • ekstracellulært exosom ; • kerne ; • plasmamembran ; • basolateral plasmamembran ; • sekretorisk granulamembran;
Biologisk proces	• B-celleceptorsignalvej ; • respons på cytokin ; • respons på østradiol ; • reaktion på interleukin-1 ; • reaktion på hypoxi ; • reaktion på retinsyre ; • positiv regulering af cytosolisk calciumionkoncentration ; • respons på progesteron ; • graviditet hos kvinder ; • negativ regulering af apoptotisk proces ; • respons på hydroperoxid ; • positiv regulering af transkription, DNA-skabelon ; • positiv regulering af cellevækst ; • positiv regulering af B-celleproliferation ; • positiv regulering af vasokonstriktion ; • langvarig synaptisk depression ; • apoptotisk signalvej ; • respons på hormon ; • negativ regulering af transkription , DNA-skabelon ; • respons på lægemiddel ; • signaltransduktion ; • positiv regulering af insulinsekretion ; • negativ regulering af knogleresorption ; • NAD metabolisk proces ; • positiv regulering af cellepopulationens proliferation ; • negativ regulering af neuronprojektionsudvikling ; • arteries glatte muskelsammentrækning;
	Kilder: Amigo / QuickGO
Ortologer
	952
	12494
	ENSG00000004468
	ENSMUSG00000029084
	P28907
	P56528
	NM_001775
	NM_007646
	NP_001766
	NP_031672
	Wikidata
Se/rediger menneske	Se/rediger mus

CD38 ( klynge af differentiering 38), også kendt som cyklisk ADP ribosehydrolase er et glycoprotein, der findes på overfladen af mange immunceller ( hvide blodlegemer ), herunder CD4 ⁺ , CD8 ⁺ , B -lymfocytter og naturlige dræberceller . CD38 fungerer også i celleadhæsion , signaltransduktion og calciumsignalering .

Hos mennesker kodes CD38 -proteinet af CD38 -genet, som er placeret på kromosom 4 . CD38 er en paralog af CD157 , som også er placeret på kromosom 4 (4p15) hos mennesker.

Historie og vævsfordeling

CD38 blev først identificeret i 1980 som en overflademarkør ( differentieringsklynge- ) af thymus-celle -lymfocytter . I 1992 blev det yderligere beskrevet som en overflademarkør på B -celler , monocytter og naturlige dræberceller (NK -celler). Omtrent på samme tid blev CD38 opdaget at være ikke blot en markør for celletyper, men en aktivator af B -celler og T -celler. I 1992 blev den enzymatiske aktivitet af CD38 opdaget med evnen til at syntetisere det calciumfrigivende andet budbringere cyklisk ADP-ribose (cADPR) og nikotinsyre adenindinucleotidphosphat (NAADP).

CD38 findes hyppigst på plasma B -celler , efterfulgt af naturlige dræberceller, efterfulgt af B -celler og T -celler og derefter efterfulgt af en række celletyper.

Fungere

CD38 kan fungere enten som en receptor eller som et enzym. Som en receptor kan CD38 vedhæfte CD31 på overfladen af T -celler og derved aktivere disse celler til at producere en række forskellige cytokiner .

CD38 er et multifunktionelt enzym, der katalyserer syntesen af ADP-ribose (ADPR) (97%) og cyklisk ADP-ribose (cADPR) (3%) fra NAD+ . CD38 menes at være en vigtig regulator af NAD+ -niveauer, dens NADase-aktivitet er meget højere end dens funktion som en ADP-rybosyl-cyclase: for hver 100 molekyler NAD+, der konverteres til ADP-ribose, genererer den et molekyle cADPR. Når nikotinsyre er til stede under sure betingelser, kan CD38 hydrolysere nicotinamid adenin dinucleotidphosphat (NADP+) til NAADP .

Disse reaktionsprodukter er afgørende for reguleringen af intracellulært Ca ²⁺ . CD38 forekommer ikke kun som et ektozym på cellens ydre overflader, men forekommer også på den indre overflade af cellemembraner, vendt mod cytosolen, der udfører de samme enzymatiske funktioner.

CD38 menes at kontrollere eller påvirke neurotransmitterfrigivelse i hjernen ved at producere cADPR. CD38 i hjernen muliggør frigivelse af det affilierede neuropeptid oxytocin .

Ligesom CD38 er CD157 medlem af ADP-ribosylcyclase-familien af enzymer, der katalyserer dannelsen af cADPR fra NAD+, selvom CD157 er en meget svagere katalysator end CD38. Den SARM1 enzym katalyserer også dannelsen af cADPR fra NAD +, men SARM1 hæver cADPR meget mere effektivt end CD38.

Klinisk betydning

Tabet af CD38 -funktion er forbundet med nedsat immunrespons, metaboliske forstyrrelser og adfærdsændringer, herunder social hukommelsestab, muligvis relateret til autisme.

CD31 på endotelceller binder til CD38 -receptoren på naturlige dræberceller, som disse celler kan vedhæfte til endotelet . CD38 på leukocytter, der er knyttet til CD16 på endotelceller, muliggør leukocytbinding til blodkarvægge og passage af leukocytter gennem blodkarvægge .

Cytokininterferon gamma og den gramnegative bakterielle cellevægskomponent lipopolysaccharid inducerer CD38 -ekspression på makrofager . Interferon gamma inducerer kraftigt CD38 -ekspression på monocytter . Cytokinet tumornekrosefaktor kraftigt inducerer CD38 på luftvejs glat muskel -celler inducerer cADPR-medieret Ca ²⁺ , og derved øge dysfunktionel kontraktilitet resulterer i astma .

CD38 -proteinet er en markør for celleaktivering. Det har været forbundet med hiv -infektion, leukæmier , myelomer , solide tumorer, type II diabetes mellitus og knoglemetabolisme, samt nogle genetisk bestemte tilstande.

CD38 øger hyperresponsivitet i luftvejens kontraktilitet, øges i lungerne hos astmatiske patienter og forstærker den inflammatoriske reaktion af luftvejens glatte muskler hos disse patienter.

Øget ekspression af CD38 er en ugunstig diagnostisk markør ved kronisk lymfatisk leukæmi og er forbundet med øget sygdomsprogression.

Klinisk anvendelse

CD38 -hæmmere kan anvendes som terapeutiske midler til behandling af astma.

CD38 er blevet brugt som en prognostisk markør ved leukæmi .

Daratumumab (Darzalex), som er rettet mod CD38 har været brugt i behandling af myelomatose .

Anvendelsen af Daratumumab kan forstyrre test før blodtransfusion , da CD38 udtrykkes svagt på overfladen af erytrocytter . Således kan et screeningsassay for uregelmæssige antistoffer mod røde blodlegemeantigener eller en direkte immunoglobulintest producere falsk-positive resultater. Dette kan sidelinjes ved enten forbehandling af erythrocytterne med dithiothreitol (DTT) eller ved anvendelse af et anti-CD38 antistofneutraliserende middel, f.eks. DaraEx.

Nicotinamidribosid (NR) og nicotinamidmononukleotid (NMN) er NAD+ -forstadier, men når NR eller NMN administreres, kan CD38 nedbryde disse forstadier, før de kan komme ind i celler.

Hæmmere

Kassinsyre (Rhein)
CD38-IN-78c
Chrysanthemin (Kuromanin)
forbindelse 1ai
forbindelse 1 am
Daratumumab
Isatuximab
Felzartamab (MOR202)

Aldersstudier

En gradvis stigning i CD38 har været impliceret i faldet af NAD+ med alderen. Behandling af gamle mus med en specifik CD38-hæmmer, 78c , forhindrer aldersrelateret NAD+ -nedgang. CD38 knockout-mus har to gange NAD+ -niveauet og er resistente over for aldersrelateret NAD+ -nedgang med dramatisk øgede NAD+ -niveauer i større organer (lever, muskler, hjerne og hjerte). På den anden side udviser mus, der overudtrykker CD38, reduceret NAD+ og mitokondriel dysfunktion .

Makrofager menes at være primært ansvarlige for den aldersrelaterede stigning i CD38-ekspression og NAD+ -nedgang. Makrofager akkumuleres i visceralt fedt og andre væv med alderen, hvilket fører til kronisk betændelse . Sekreter fra ældningsceller fremkalder høje ekspressionsniveauer af CD38 på makrofager, hvilket bliver den vigtigste årsag til NAD+ udtømning med alderen.

Fald af NAD+ i hjernen med alderen kan skyldes øget CD38 på astrocytter og mikroglia , hvilket fører til neuroinflammation og neurodegeneration .

Referencer

Yderligere læsning

States DJ, Walseth TF, Lee HC (december 1992). "Ligheder i aminosyresekvenser af Aplysia ADP-ribosylcyclase og humant lymfocytantigen CD38". Tendenser inden for biokemiske videnskaber . 17 (12): 495. doi : 10.1016/0968-0004 (92) 90337-9 . PMID 1471258 .
Malavasi F, Funaro A, Roggero S, Horenstein A, Calosso L, Mehta K (marts 1994). "Human CD38: et glycoprotein på jagt efter en funktion". Immunologi i dag . 15 (3): 95–7. doi : 10.1016/0167-5699 (94) 90148-1 . PMID 8172650 .
Guse AH (maj 1999). "Cyklisk ADP-ribose: en ny Ca2+-mobiliserende anden messenger". Cellulær signalering . 11 (5): 309–16. doi : 10.1016/S0898-6568 (99) 00004-2 . PMID 10376802 .
Funaro A, Malavasi F (1999). "Human CD38, en overfladereceptor, et enzym, et adhæsionsmolekyle og ikke en simpel markør". Journal of Biological Regulators and Homeostatic Agents . 13 (1): 54–61. PMID 10432444 .
Mallone R, Perin PC (2006). "Anti-CD38 autoantistoffer ved type? Diabetes" . Diabetes/metabolisme forskning og anmeldelser . 22 (4): 284–94. doi : 10.1002/dmrr.626 . PMC 2763400 . PMID 16544364 .
Partidá-Sánchez S, Rivero-Nava L, Shi G, Lund FE (2007). "CD38: et ecto-enzym ved krydsfeltet mellem medfødte og adaptive immunresponser". Skillevej mellem medfødt og adaptiv immunitet . Fremskridt inden for eksperimentel medicin og biologi. 590 . s. 171–83 . doi : 10.1007/978-0-387-34814-8_12 . ISBN 978-0-387-34813-1. PMID 17191385 .
Jackson DG, Bell JI (april 1990). "Isolering af et cDNA, der koder for det humane CD38 (T10) molekyle, en celleoverflade glykoprotein med et usædvanligt diskontinuerligt udtryksmønster under lymfocytdifferentiering". Journal of Immunology . 144 (7): 2811–5. PMID 2319135 .
Dianzani U, Bragardo M, Buonfiglio D, Redoglia V, Funaro A, Portoles P, Rojo J, Malavasi F, Pileri A (maj 1995). "Modulation af CD4 lateral interaktion med lymfocytoverflademolekyler induceret af HIV-1 gp120". European Journal of Immunology . 25 (5): 1306–11. doi : 10.1002/eji.1830250526 . PMID 7539755 . S2CID 37717142 .
Nakagawara K, Mori M, Takasawa S, Nata K, Takamura T, Berlova A, Tohgo A, Karasawa T, Yonekura H, Takeuchi T (1995). "Tildeling af CD38, genet, der koder for humant leukocytantigen CD38 (ADP-ribosylcyclase/cyklisk ADP-ribosehydrolase), til kromosom 4p15". Cytogenetik og cellegenetik . 69 (1–2): 38–9. doi : 10.1159/000133933 . PMID 7835083 .
Tohgo A, Takasawa S, Noguchi N, Koguma T, Nata K, Sugimoto T, Furuya Y, Yonekura H, Okamoto H (november 1994). "Essentielle cysteinrester til cyklisk ADP-ribosesyntese og hydrolyse ved CD38" . Journal of Biological Chemistry . 269 (46): 28555–7. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 61940-X . PMID 7961800 .
Takasawa S, Tohgo A, Noguchi N, Koguma T, Nata K, Sugimoto T, Yonekura H, Okamoto H (december 1993). "Syntese og hydrolyse af cyklisk ADP-ribose med humant leukocytantigen CD38 og inhibering af hydrolysen med ATP" . Journal of Biological Chemistry . 268 (35): 26052–4. doi : 10.1016/S0021-9258 (19) 74275-6 . PMID 8253715 .
Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (februar 1997). "Humant gen, der koder for CD38 (ADP-ribosylcyclase/cyklisk ADP-ribosehydrolase): organisation, nukleotidsekvens og alternativ splejsning". Gene . 186 (2): 285–92. doi : 10.1016/S0378-1119 (96) 00723-8 . PMID 9074508 .
Feito MJ, Bragardo M, Buonfiglio D, Bonissoni S, Bottarel F, Malavasi F, Dianzani U (august 1997). "gp 120'er afledt af fire syncytium-inducerende HIV-1-stammer inducerer forskellige mønstre af CD4-forbindelse med lymfocytoverflademolekyler" . International immunologi . 9 (8): 1141–7. doi : 10.1093/intimm/9.8.1141 . PMID 9263011 .
Ferrero E, Malavasi F (oktober 1997). "Human CD38, en leukocytreceptor og ectoenzym, er medlem af en ny eukaryot genfamilie af nicotinamid-adenindinucleotid+-konverterende enzymer: omfattende strukturhomologi med generne til murint knoglemarvstromalcelle antigen 1 og aplysian ADP-ribosylcyklase". Journal of Immunology . 159 (8): 3858–65. PMID 9378973 .
Deaglio S, Morra M, Mallone R, Ausiello CM, Prager E, Garbarino G, Dianzani U, Stockinger H, Malavasi F (januar 1998). "Human CD38 (ADP-ribosylcyclase) er en modreceptor for CD31, et Ig-superfamilie-medlem". Journal of Immunology . 160 (1): 395–402. PMID 9551996 .
Yagui K, Shimada F, Mimura M, Hashimoto N, Suzuki Y, Tokuyama Y, Nata K, Tohgo A, Ikehata F, Takasawa S, Okamoto H, Makino H, Saito Y, Kanatsuka A (september 1998). "En missense -mutation i CD38 -genet, en ny faktor for insulinsekretion: tilknytning til type II diabetes mellitus hos japanske forsøgspersoner og tegn på unormal funktion, når den udtrykkes in vitro" . Diabetologia . 41 (9): 1024–8. doi : 10.1007/s001250051026 . PMID 9754820 .

eksterne links

CD38+antigener på US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
Human CD38 -genomplacering og CD38 -genoplysningsside i UCSC -genombrowseren .
GeneCard CD38 [1]
Oversigt over alle de tilgængelige strukturoplysninger i PDB for UniProt : P28907 (ADP-ribosylcyclase/cyklisk ADP- ribosehydrolase 1) på PDBe-KB .

Languages

In other projects