Bcl -xL - Bcl-xL
B-celle lymfom-ekstra stort ( Bcl-xL ), kodet af det BCL2-lignende 1-gen , er et transmembranmolekyle i mitokondrierne . Det er medlem af Bcl-2-familien af proteiner og fungerer som et anti-apoptotisk protein ved at forhindre frigivelse af mitokondrielt indhold, såsom cytochrom c , hvilket fører til caspaseaktivering og i sidste ende programmeret celledød .
Fungere
Det er et veletableret koncept inden for apoptose, at relative mængder af pro- og anti-overlevelse Bcl-2 familie af proteiner bestemmer, om cellen vil gennemgå celledød; hvis der er mere Bcl-xL til stede, er porerne ikke-permeabile for pro-apoptotiske molekyler, og cellen overlever. Men hvis Bax og Bak bliver aktiveret, og Bcl-xL afsondres væk af Beke3-gate-faktorer (kun Bim ), der får en pore til at dannes, frigives cytochrom c, hvilket fører til initiering af caspasekaskade og apoptotiske hændelser.
Selvom den nøjagtige signalvej for Bcl-xL stadig ikke er kendt, menes det, at Bcl-xL adskiller sig meget fra Bcl-2 i deres mekanisme til at inducere apoptose. Bcl-xL er cirka ti gange mere funktionel end Bcl-2, når det induceres af kemoterapimedicinen Doxorubicin og kan specifikt binde sig til cytokrom C-rester, hvilket forhindrer apoptose. Det kan også forhindre dannelsen af Apaf-1 og Caspase 9-komplekset ved at virke direkte på Apaf-1 frem for Caspase 9, som vist i nematodehomologer.
Klinisk betydning
Bcl-xL dysfunktion hos mus kan forårsage ineffektiv produktion af røde blodlegemer, alvorlig anæmi, hæmolyse og død. Dette protein er også blevet vist som et krav for hæmproduktion og i erythroid-slægt er Bcl-xL en vigtig overlevelsesfaktor, der er ansvarlig for en anslået halvdel af det samlede overlevelses "signal", proerythroblaster skal modtage for at overleve og blive til røde blodlegemer. Bcl-xL-promotor indeholder GATA-1- og Stat5-websteder. Dette protein akkumuleres under hele differentieringen og sikrer overlevelse af erythroid progenitorer. Fordi jernmetabolisme og inkorporering i hæmoglobin forekommer inde i mitokondrierne, blev Bcl-xL foreslået at spille yderligere roller i reguleringen af denne proces i erythrocytter, hvilket kunne føre til en rolle i polycytæmi vera , en sygdom, hvor der er en overproduktion af erytrocytter.
Ligesom andre Bcl-2-familiemedlemmer har Bcl-xL været impliceret i kræftcellers overlevelse ved at hæmme funktionen af p53 , en tumorsuppressor. I kræftmuseceller var de, der indeholdt Bcl-xL i stand til at overleve, mens de, der kun udtrykte p53, døde i løbet af en lille periode.
Bcl-xL er et mål for forskellige senolytiske midler. Undersøgelser af cellekulturer af ældnings endotelceller fra menneskelige navlestrengårer har vist, at både fisetin og quercetin fremkalder apoptose ved inhibering af Bcl-xL. Fisetin har omtrent det dobbelte af den senolytiske styrke som quercetin.
Små molekyle Bcl-xL-hæmmer, der direkte binder sig til Bcl-xL og frigiver deres partner, såsom Bax, et proapoptotisk protein, er blevet foreslået som en kræftstrategi via inducering af apoptose.
Relaterede proteiner
Andre Bcl-2-proteiner indbefatter Bcl-2 , Bcl-w , Bcl-xs og Mcl-1 .
