Výběr - Selectin
| Vybírejte | |
|---|---|
| |
| Identifikátory | |
| Symbol | Vybírejte |
| InterPro | IPR002396 |
| Membranome | 12 |
Tyto selektiny ( klastrové diferenciace 62 nebo CD62 ) jsou rodina buněčných adhezních molekul (nebo vaček ). Všechny selektiny jsou jednořetězcové transmembránové glykoproteiny, které mají podobné vlastnosti jako lektiny typu C v důsledku příbuzného amino konce a vazby závislé na vápníku. Selektiny se vážou na cukerné skupiny, a proto jsou považovány za typ lektinu , proteinů buněčné adheze, které vážou cukerné polymery .
Struktura
Všechny tři známé členy rodiny selektinů (L-, E- a P-selektin) sdílejí podobnou strukturu kazety: N-koncová, na vápníku závislá lektinová doména, doména podobná epidermálnímu růstovému faktoru (EGF), variabilní počet shodných opakujících se jednotek (2, 6 a 9 pro L-, E- a P-selektin, v uvedeném pořadí), transmembránová doména (TM) a intracelulární cytoplazmatický ocas (cyto). Transmembránové a cytoplazmatické části nejsou konzervovány napříč selektiny, které jsou zodpovědné za jejich cílení do různých kompartmentů. Ačkoli sdílejí společné prvky, jejich tkáňová distribuce a vazebná kinetika jsou zcela odlišné, což odráží jejich odlišné role v různých patofyziologických procesech.
Typy
Existují tři podmnožiny výběrů:
- E-selektin (v endoteliálních buňkách)
- L-selektin (v leukocytech )
- P-selektin (v krevních destičkách a endoteliálních buňkách)
L-selektin je nejmenší z vaskulárních selektinů, exprimovaný na všech granulocytech a monocytech a na většině lymfocytů, lze nalézt ve většině leukocytů. P-selektin, největší selektin, je uložen v α-granulích krevních destiček a v tělech endotelových buněk Weibel – Palade a je translokován na povrch buněk aktivovaných endoteliálních buněk a krevních destiček. E-selektin není exprimován za výchozích podmínek, s výjimkou kožních mikrociev, ale je rychle indukován zánětlivými cytokiny.
Tyto tři typy sdílejí významný stupeň sekvenční homologie mezi sebou (kromě transmembránových a cytoplazmatických domén) a mezi druhy. Analýza této homologie odhalila, že lektinová doména, která váže cukry, je nejvíce konzervovaná, což naznačuje, že tři selektiny vážou podobné cukerné struktury. Cytoplazmatické a transmembránové domény jsou mezi druhy vysoce konzervované, ale nejsou konzervovány napříč selektiny. Tyto části molekul selektinu jsou zodpovědné za jejich cílení do různých kompartmentů: P-selektin na sekreční granule, E-selektin na plazmatickou membránu a L-selektin na špičky mikrofoldů na leukocytech.
Etymologie
Název selectin pochází ze slov „vybraný“ a „ lektiny “, což jsou druhy proteinů rozpoznávajících sacharidy.
Funkce
Selektiny se podílejí na konstitučním navádění lymfocytů a na chronických a akutních zánětlivých procesech, včetně postischemického zánětu ve svalech, ledvinách a srdci, zánětu kůže, aterosklerózy, glomerulonefritidy a lupus erythematosus a metastáz rakoviny.
Během zánětlivé reakce je P-selektin exprimován nejprve na endoteliálních buňkách a poté E-selektinem později. Stimuly, jako je histamin a trombin, způsobují, že endotelové buňky mobilizují okamžité uvolnění předem vytvořeného P-selektinu z těl Weible-Palade uvnitř buňky. Cytokiny, jako je TNF-alfa, stimulují transkripci a translaci E-selektinu a další P-selekci, což odpovídá zpoždění několika hodin.
Když se leukocyt valí po stěně cévy , distální lektin podobná doména selektinu se váže na určité sacharidové skupiny přítomné na bílkovinách (jako je PSGL-1 ) na leukocytech, což zpomaluje buňku a umožňuje jí opustit cévu a zadejte místo infekce. Nízkoafinitní povaha selektinů umožňuje charakteristický „valivý“ účinek připisovaný leukocytům během kaskády adheze leukocytů .
Každý selektin má doménu rozpoznávající uhlohydráty, která zprostředkovává vazbu na specifické glykany na aposingových buňkách. Mají pozoruhodně podobné proteinové záhyby a zbytky vázající sacharidy, což vede k překrývání glykanů, na které se vážou.
Selektiny se vážou na sialyl Lewis X (SLe x ) determinant „NeuAcα2-3Galβ1-4 (Fucα1-3) GlcNAc“. SLe x však sám o sobě nepředstavuje účinný receptor selektinu. Místo toho jsou SLe x a související sialylované, fukosylované glykany složkami rozsáhlejších vazebných determinant.
Nejlépe charakterizovaným ligandem pro tři selektiny je P-selektinový glykoproteinový ligand-1 ( PSGL-1 ), což je glykoprotein mucinového typu exprimovaný na všech bílých krvinkách.
Neutrofily a eozinofily se vážou na E-selektin. Jedním z hlášených ligandů pro E-selektin je sialylovaný antigen Lewis X (SLe x ). Eosinofily, podobně jako neutrofily, používají k vazbě na E-selektin sialylované struktury odolné vůči proteázám, i když eosinofil na svém povrchu exprimuje mnohem nižší hladiny těchto struktur.
Ligandy pro P-selektin na eozinofilech a neutrofilech jsou podobné sialylované, na proteázu citlivé, endo-beta-galaktosidázové rezistentní struktury, jasně odlišné od struktur hlášených pro E-selektin a naznačují rozdílné role pro P-selektin a E-selektin během náboru během zánětlivých reakcí.
Mechanismy spojování
Selectiny mají kloubové domény, což jim umožňuje podstoupit rychlé konformační změny v nanosekundovém rozsahu mezi „otevřenými“ a „uzavřenými“ konformacemi. Smykové napětí na molekule selektinu způsobuje, že upřednostňuje „otevřenou“ konformaci.
Při válcování leukocytů mu „otevřená“ konformace selektinu umožňuje vázat se na vnitřní molekuly sialyl Lewis dále nahoru podél řetězce PSGL-1, čímž se zvyšuje celková vazebná afinita-pokud se selektin-sialyl Lewisova vazba rozbije, může klouzat a tvořit nový vazby s ostatními molekulami sialyl Lewis v řetězci. V 'uzavřené' konformaci je však selektin schopen vázat se pouze na jednu molekulu sialyl Lewis, a má tedy výrazně sníženou vazebnou afinitu.
Výsledkem toho je, že selektiny vykazují chování mezery a kluzné vazby - za nízkých smykových napětí se jejich vazebné afinity ve skutečnosti zvyšují zvýšením tahové síly aplikované na vazbu, protože více selektinů dává přednost „otevřené“ konformaci. Při vysokém napětí jsou vazebné afinity stále sníženy, protože vazba selektin-ligand je stále normální kluznou vazbou. Má se za to, že tento práh smykového napětí pomáhá vybrat správný průměr cév k zahájení extravazace leukocytů a může také pomoci zabránit nevhodné agregaci leukocytů během vaskulární stagnace.
Role v rakovině
Je zřejmé, že selektin může hrát roli v zánětu a progresi rakoviny. Nádorové buňky využívají mechanismy závislé na selektinu, které zprostředkovávají tethering buněk a rolovací interakce prostřednictvím rozpoznávání uhlovodíkových ligandů na nádorové buňce, aby posílily vzdálené orgánové metastázy, což ukazuje „mimikry leukocytů“.
Řada studií prokázala zvýšenou expresi uhlovodíkových ligandů na metastatickém nádoru, zvýšenou expresi E-selektinu na povrchu endotelových cév v místě metastázy nádoru a schopnost metastatických nádorových buněk se vázat a adherovat k endotelovým buňkám, což ukazuje na role selektinů v metastázách. Kromě E-selektinu byla role P-selektinu (exprimovaného na krevních destičkách) a L-selektinu (na leukocytech) při šíření rakoviny navržena tak, že interagují s cirkulujícími rakovinotvornými buňkami v rané fázi metastáz.
Organická selektivita
Selektiny a selektinové ligandy určují orgánovou selektivitu metastáz. Teorii osiva a půdy nebo navádění metastáz může vysvětlit několik faktorů. Zejména genetická regulace a aktivace specifických chemokinů, cytokinů a proteáz může směřovat metastázy do preferovaného orgánu. Extravazace cirkulujících nádorových buněk v hostitelském orgánu ve skutečnosti vyžaduje postupné adhezivní interakce mezi endoteliálními buňkami a jejich ligandy nebo protireceptory přítomnými na rakovinných buňkách. Metastatické buňky, které vykazují vysokou náchylnost k metastázování do určitých orgánů, adherují vyšší rychlostí k venulárním endotelovým buňkám izolovaným z těchto cílových míst. Navíc napadají cílovou tkáň vyšší rychlostí a lépe reagují na parakrinní růstové faktory uvolňované z cílového místa.
Interakce rakovinotvorné buňky/endoteliální buňky typicky znamenají nejprve selektinem zprostředkované počáteční připojení a válcování cirkulujících rakovinných buněk na endotelu. Rolovací rakovinné buňky se pak aktivují místně uvolňovanými chemokiny přítomnými na povrchu endotelových buněk. To spouští aktivaci integrinů z rakovinotvorných buněk, což umožňuje jejich pevnější adhezi ke členům rodiny Ig-CAM, jako je ICAM, iniciující transendoteliální migraci a extravazační procesy. [72]
Příslušná sada endotelových receptorů někdy není exprimována konstitučně a rakovinné buňky musí spustit svoji expresi. V této souvislosti mohou supernatanty kultury rakovinných buněk spustit expresi E-selektinu endoteliálními buňkami, což naznačuje, že rakovinné buňky mohou samy uvolňovat cytokiny, jako je TNF-α, IL-1β nebo INF-γ, které přímo aktivují endoteliální buňky expresní E-selektin, P-selektin, ICAM-2 nebo VCAM. Na druhé straně několik studií dále ukazuje, že rakovinné buňky mohou iniciovat expresi endoteliálních adhezních molekul nepřímějšími způsoby.
Protože adheze několika rakovinných buněk k endotelu vyžaduje přítomnost endoteliálních selektinů a také uhlovodanů sialyl Lewis na rakovinných buňkách, je pro jejich adhezi určující stupeň exprese selektinů na cévní stěně a přítomnost příslušného ligandu na rakovinných buňkách a extravazace do konkrétního orgánu. Profil exprese diferenciálního selektinu na endotelu a specifické interakce selektinů exprimovaných endotelovými buňkami potenciálních cílových orgánů a jejich ligandy exprimovanými na rakovinných buňkách jsou hlavními determinanty, které jsou základem orgánově specifické distribuce metastáz.
Výzkum
Selectiny jsou zapojeny do projektů na léčbu osteoporózy, onemocnění, ke kterému dochází, když se buňky vytvářející kosti nazývané osteoblasty stávají příliš vzácnými. Osteoblasty se vyvíjejí z kmenových buněk a vědci doufají, že nakonec budou schopni léčit osteoporózu přidáním kmenových buněk do pacientovy kostní dřeně . Vědci vyvinuli způsob, jak použít selektiny k nasměrování kmenových buněk zavedených do cévního systému do kostní dřeně. E-selektiny jsou konstitutivně exprimovány v kostní dřeni a vědci prokázali, že značení kmenových buněk určitým glykoproteinem způsobuje migraci těchto buněk do kostní dřeně. Selektiny tedy mohou být jednou nezbytné pro regenerační terapii osteoporózy.
