Funkční selektivita - Functional selectivity

Funkční selektivita (nebo „obchodování s agonisty“, „zkreslený agonismus“, „zkreslená signalizace“, „zkreslení ligandu“ a „diferenciální zapojení“) je selektivita závislá na ligandu pro určité dráhy přenosu signálu ve srovnání s referenčním ligandem (často endogenním hormonem nebo peptid) na stejném receptoru . Funkční selektivita může být přítomna, když má receptor několik možných cest přenosu signálu. Do jaké míry je každá dráha aktivována, tedy závisí na tom, který ligand se váže na receptor. Funkční selektivita nebo zkreslená signalizace je nejrozsáhleji charakterizována na receptorech spojených s G proteinem (GPCR). Řada neobjektivních agonistů, jako jsou ti na muskarinových receptorech M2 testovaných jako analgetika nebo antiproliferativní léky, nebo ti na opioidních receptorech, kteří zprostředkovávají bolest, vykazují u různých rodin receptorů potenciál zvýšit prospěšné vlastnosti při současném snížení vedlejších účinků. Například předklinické studie s agonisty ovlivňujícími G protein na mu opioidním receptoru ukazují ekvivalentní účinnost při léčbě bolesti se sníženým rizikem návykového potenciálu a respirační deprese . Studie v rámci chemokinového receptorového systému také naznačují, že agonismus ovlivněný GPCR je fyziologicky relevantní. Například agonista zaujatý beta-arestinem chemokinového receptoru CXCR3 vyvolal větší chemotaxi T buněk ve srovnání s agonistou zaujatým G proteinem.

Funkční vs. tradiční selektivita

K rozšíření konvenčních definic farmakologie byla navržena funkční selektivita .

Tradiční farmakologie předpokládá, že ligand může být klasifikován buď jako agonista (úplný nebo částečný), antagonista nebo nověji jako inverzní agonista prostřednictvím specifického podtypu receptoru, a že tato charakteristika bude v souladu se všemi efektorovými ( druhý posel ) systémy s nimi spojenými receptor. Zatímco toto dogma je páteří interakcí ligand-receptor po celá desetiletí, novější údaje naznačují, že tato klasická definice asociací ligand-protein neplatí pro řadu sloučenin; takové sloučeniny lze označit jako smíšené agonisty-antagonisty .

Funkční selektivita předpokládá, že ligand může ze své podstaty produkovat směs klasických charakteristik prostřednictvím jediné izoformy receptoru v závislosti na efektorové cestě spojené s tímto receptorem. Například ligand nelze snadno klasifikovat jako agonistu nebo antagonistu, protože to může být málo z obou, v závislosti na preferovaných drahách přenosu signálu. Proto musí být takové ligandy místo toho klasifikovány na základě jejich individuálních účinků v buňce, místo aby byly buď agonisty nebo antagonisty receptoru.

Je také důležité si uvědomit, že tato pozorování byla provedena v řadě různých expresních systémů, a proto funkční selektivita není jen epifenomenem jednoho konkrétního expresního systému.

Příklady

Jeden pozoruhodný příklad funkční selektivity dochází s 5-HT _2A receptoru , stejně jako 5-HT _2C receptor . Serotonin , hlavní endogenní ligand 5-HT receptorů , je funkčně selektivní agonista na tomto receptoru, aktivuje fosfolipázu C (což vede k akumulaci inositol trifosfátu ), ale neaktivuje fosfolipázu A2 , což by vedlo k signalizaci kyseliny arachidonové . Nicméně, další endogenní sloučenina dimethyltryptaminu aktivuje signalizaci arachidonové kyseliny na 5-HT _2A receptoru, stejně jako mnoho exogenní halucinogeny, jako DOB a kyseliny diethylamidu lysergové (LSD). Je pozoruhodné, že LSD neaktivuje signalizaci IP ₃ prostřednictvím tohoto receptoru v žádném významném rozsahu. Oligomery; konkrétně 5-HT _2A - mGluR2 heteromers zprostředkovat tento účinek. To může vysvětlovat, proč mají někteří přímí agonisté 5-HT ₂ receptorů psychedelické účinky, zatímco sloučeniny, které nepřímo zvyšují signalizaci serotoninu na 5-HT ₂ receptory, obecně nemají, například: selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI), inhibitory monoaminooxidázy (IMAO) ) a léky používající agonisty receptoru 5HT _2A , které nemají konstitutivní aktivitu na dimeru mGluR2 , jako je lisurid .

Předpokládá se, že tianeptin , atypické antidepresivum , vykazuje funkční selektivitu na μ-opioidním receptoru za účelem zprostředkování jeho antidepresivních účinků.

Oliceridin je agonista opioidního receptoru mu, u kterého bylo popsáno, že je funkčně selektivní vůči G proteinu a mimo cesty p-arestin2. Nedávné zprávy však zdůrazňují, že místo funkční selektivity nebo „zkreslení G proteinu“ má tento agonista nízkou vnitřní účinnost. Bylo popsáno, že in vivo zprostředkovává úlevu od bolesti bez tolerance nebo gastrointestinálních vedlejších účinků.

K delta opioidního receptoru agonisty SNC80 a ARM390 ukazují funkční selektivitu, která je myšlenka být vzhledem k jejich rozdílné schopnosti způsobit receptorové internalizace . Zatímco SNC80 způsobuje internalizaci delta opioidních receptorů, ARM390 způsobuje velmi malou internalizaci receptorů. Funkčně, to znamená, že dopady SNC80 (např analgezie ) nedochází při následné dávka následuje první, zatímco účinky ARM390 přetrvávají. Tolerance k analgezii ARM390 však stále přetrvává i po několika dávkách, i když prostřednictvím mechanismu, který nezahrnuje internalizaci receptoru. Je zajímavé, že další účinky ARM390 (např. Snížená úzkost) přetrvávají i po vzniku tolerance k jeho analgetickým účinkům.

Ukázal se příklad funkční selektivity k vychýlenému metabolismu u proteinu elektronového přenosu cytochromu P450 reduktázy (POR) s vazbou ligandů s malou molekulou, u kterého bylo prokázáno, že mění konformaci proteinu a interakci s různými redox partnerskými proteiny POR.

Viz také

• Transdukce signálu
• Druhý poselský systém

Reference

Další čtení