Komponenta doplňku 5a - Complement component 5a

složka doplňku 5
C5a-3D.png
Schematické znázornění trojrozměrné struktury doplňku 5a
Identifikátory
Symbol C5
Gen NCBI 727
HGNC 1331
OMIM 120900
RefSeq NM_001735
UniProt P01031
Další údaje
Místo Chr. 9 q34.1

C5a je proteinový fragment uvolněný ze štěpení složky komplementu C5 proteázovou C5-konvertázou na fragmenty C5a a C5b. C5b je důležitý v pozdních událostech kaskády komplementu, řádné sérii reakcí, které koordinují několik základních obranných mechanismů, včetně tvorby komplexu Membrane Attack Complex (MAC), jedné z nejzákladnějších zbraní vrozeného imunitního systému, vytvořeného jako automatický reakce na vniknutí cizích částic a mikrobiálních útočníků. V podstatě do těchto cizích předmětů vrhá mikroskopické díry, což způsobuje ztrátu vody a někdy smrt. C5a, další produkt štěpení C5, působí jako vysoce zánětlivý peptid, podporuje aktivaci komplementu, tvorbu MAC, přitahování vrozených imunitních buněk a uvolňování histaminu, které se účastní alergických reakcí. Původ C5 je v hepatocytech, ale jeho syntézu lze nalézt také v makrofázích, kde může způsobit lokální zvýšení C5a. C5a je chemotaktická látka a anafylatoxin; je nezbytný pro vrozenou imunitu, ale souvisí také s adaptivní imunitou. Zvýšená produkce C5a souvisí s řadou zánětlivých onemocnění.

Struktura

Lidský polypeptid C5a obsahuje 74 aminokyselin a má 11 kDa. NMR spektroskopie prokázala, že molekula je složena ze čtyř šroubovic a spojena peptidovými smyčkami se třemi disulfidovými vazbami mezi šroubovicí IV a II, III. Na N konci je krátká spirála 1,5 otáčky, ale veškerá agonistická aktivita probíhá na C konci. C5a je rychle metabolizován sérovým enzymem karboxypeptidázou B na 72 aminokyselin ve formě C5a des-Arg bez C terminálního argininu.

Funkce

C5a je anafylatoxin , který způsobuje zvýšenou expresi adhezních molekul na endotelu, kontrakci hladkého svalstva a zvýšenou vaskulární permeabilitu. C5a des-Arg je mnohem méně účinný anafylatoxin. C5a i C5a des-Arg mohou spouštět degranulaci žírných buněk a uvolňovat prozánětlivé molekuly histamin a TNF-a . C5a je také účinným chemoatraktantem , který vyvolává akumulaci komplementu a fagocytických buněk v místech infekce nebo nábor buněk prezentujících antigen do lymfatických uzlin. C5a hraje klíčovou roli při zvyšování migrace a adherence neutrofilů a monocytů ke stěnám cév. Bílé krvinky se aktivují upregulací avidity integrinu , dráhy lipoxygenázy a metabolismu kyseliny arachidonové . C5a také moduluje rovnováhu mezi aktivací versus inhibičními IgG Fc receptory na leukocytech, čímž zvyšuje autoimunitní odpověď.

Proces vázání

C5a interaguje s receptorovým proteinem C5aR ( CD88 ) na povrchu cílových buněk, jako jsou makrofágy, neutrofily a endotelové buňky. C5aR je členem nadrodiny proteinů spřažených s G-proteinem , u nichž se předpokládá, že mají sedm transmembránových spirálových domén převážně hydrofobních aminokyselinových zbytků, tvořící tři intra- a tři extracelulární smyčky s extracelulárním N-koncem a intracelulárním C-konec.

Vazba C5a na receptor je dvoustupňový proces: interakce mezi bazickými zbytky ve šroubovicovém jádru C5a a kyselými zbytky v extracelulární N-terminální doméně umožňuje C-konci C5a vázat se na zbytky v receptorových transmembránových doménách. Posledně uvedené interakce vede k aktivaci receptoru, a transdukce vázající ligand signál přes buněčné plazmatické membrány k cytoplazmatické G proteinem G i zadejte GNAI2 .

Citlivost stimulace C5aR na C5a je zvýšena expozicí lipopolysacharidům, přesto to není způsobeno upregulací C5aR. C5L2 je další receptor C5a, o kterém se předpokládá, že reguluje účinky C5a-C5aR. Existují zjevně protichůdné důkazy ukazující aktivitu návnadových receptorů udělujících protizánětlivé vlastnosti a také signální aktivitu udělující prozánětlivé vlastnosti.

Nemoci

C5a je silný zánětlivý mediátor a zdá se, že je klíčovým faktorem při rozvoji patologie mnoha zánětlivých onemocnění zahrnujících systém komplementu, jako je sepse, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, systémový lupus erytemotóza, psoriáza. Inhibitor C5a, který může blokovat jeho účinky, by byl užitečný v lékařských aplikacích. Dalším kandidátem je PMX53 nebo PMX205, který je vysoce specifický pro CD88 a účinně snižuje zánětlivou reakci. C5a byl identifikován jako klíčový mediátor dysfunkce neutrofilů při sepse , přičemž blokáda protilátek proti C5a zlepšila výsledky v experimentálních modelech. To bylo také prokázáno u lidí, přičemž dysfunkce neutrofilů zprostředkovaná C5a předpovídala následnou nozokomiální infekci a smrt na sepsi. Nedávná data ukazují, že C5a nejen zhoršuje fagocytózu neutrofily, ale také zhoršuje fagozomální zrání, což vyvolává výraznou změnu ve fosfoproteomické odpovědi neutrofilů na bakteriální cíle. Vazba C5a na C5aR1 ( CD88 ) a C5aR2 ( C5L2 ) zprostředkovává tvorbu neutrofilních extracelulárních pastí a uvolňování cytotoxických histonů do extracelulárního prostoru, o kterém se předpokládá, že působí jako patogenetický proces syndromu akutní respirační tísně ( ARDS ).

Reference

externí odkazy